替勃龙的合成研究

论文摘要

替勃龙（Tibolone）是一种甾体药物，化学名为17β-羟基-7α-甲基-19-降-17α-孕甾-5（10）-烯-20-炔-3-酮。此药由荷兰Organone公司1988开发上市，广泛用于治疗妇女更年期综合适应症。本文研究了由市场易得的去氢表雄酮为起始原料经十三步合成反应得到了替勃龙。去氢表雄酮（DHA）经17位缩酮保护，所得产物用两种方法（一种是三氧化铬氧化法；另一种是溴直接氧化法）得到4，6-二烯-3-酮甾体化合物。以4，6-二烯-3-酮甾体为底物经甲基化得到7α-甲基甾体，然后经DDQ脱氢、芳构化、醚化、硼氢化钾还原、伯奇还原、弱酸水解得到3-酮-5（10）-烯-17β-甾醇，所得产物再经3-位羰基保护后用重铬酸吡啶盐氧化，氧化产物经炔化、水解得到替勃龙。总收率为3.1％。选择孕烯醇酮为底物合成了脱氢黄体酮，直接用溴同时完成加成、脱溴化氢、氧化三个反应，找到了一步法得到4，6-二烯-3-酮的合成方法的较佳条件。对吡啶的用量和不同有机碱的催化活性进行了研究。吡啶对此反应具有最佳效果。同时以19-去甲-4-雄烯二酮合成了6-去氢诺龙醋酸酯，收率51％。由于伯奇还原产物有热异构化的特性，在用异丙醇铝进行羟基氧化为酮的反应时容易发生间隔双烯重排，因此对替勃龙的合成路线进行了重新设计。将伯奇还原的产物用弱酸水解，再用缩酮保护；用较温和的氧化剂重铬酸吡啶盐氧化，才能得到纯的氧化产物，而用异丙醇铝氧化时不能得到目标化合物。对7α-甲基-4-烯-3-雄甾酮-17-乙二醇缩酮进行了1H-NMR表征：最终产物替勃龙和进口产品片剂提取物经HPLC对照一致，并经IR和1H-NMR表征确认。由于替勃龙在甲醇水溶液中可发生异构，用乙腈／水（60／40）作为检测流动相不能真实的反映产物的纯度，故研究了替勃龙的液相检测条件。结果是流动相为乙腈／2％氨水（60／40）较好。终产物替勃龙精品纯度为99.5％。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 本文所涉及的化合物名称与编码对应表
• 1 文献综述
• 1.1 概论
• 1.2 合成方法文献综述
• 1.3 合成路线的比较与选择
• 1.4 甾环上重要官能团转化方法的文献综述
• 1.4.1 甾环上4，6-二烯-3-酮结构的生成
• 1.4.2 甾环7位甲基化
• 1.4.3 甾环1位脱氢
• 1.4.4 甾体A环芳香化
• 1.4.5 甾体A环去芳香化
• 1.4.6 甾环17位炔化
• 1.5 实际合成路线
• 2 实验部分
• 2.1 实验设备
• 2.2 实验药品
• 2.3 产物表征仪器
• 2.4 实验方法
• 2.4.1 化合物3的制备
• 2.4.2 化合物4的制备
• 2.4.3 脱氢黄体酮的制备
• 2.4.4 化合物37的合成
• 2.4.5 化合物5的制备
• 2.4.6 化合物6的制备
• 2.4.7 化合物7的制备
• 2.4.8 化合物8的制备
• 2.4.9 化合物9的制备
• 2.4.10 化合物10的制备
• 2.4.11 化合物46的制备
• 2.4.12 化合物47的制备
• 2.4.13 化合物19的制备
• 2.4.14 化合物20的制备
• 2.4.15 替勃龙的制备
• 2.4.16 替勃龙粗品的精制
• 3 结果与讨论
• 3.1 合成化合物4的结果与讨论
• 3.1.1 三步法合成化合物4的结果与讨论
• 3.1.2 一步法合成化合物4的结果与讨论
• 3.1.3 三步法与一步法优劣之比较
• 3.2 合成化合物37的结果与讨论
• 3.3 合成化合物5的结果与讨论
• 3.3.1 化合物5的结构确证
• 3.3.2 格式反应中杂质之结构及产生原因的分析
• 3.4 锂氨还原产物的稳定性研究
• 3.4.1 锂氨还原产物的确证
• 3.4.2 锂氨还原产物的稳定性研究
• 3.5 重新设计合成路线的研究
• 3.5.1 选择将化合物10先水解再进行缩酮保护的原因
• 3.5.2 化合物47氧化为化合物19的研究
• 3.6 替勃龙的结构确证和纯度检测方法的初步研究
• 3.6.1 替勃龙的结构确证
• 3.6.2 替勃龙的纯度检测方法实验
• 结论
• 参考文献
• 1H-NMR'>附录A 化合物5的¹H-NMR
• 附录B 替勃龙的红外光谱图
• 1H-NMR'>附录C 替勃龙的¹H-NMR
• 1H-NMR（D₂O）'>附录D 替勃龙的¹H-NMR（D₂O）
• 攻读硕士学位期间发表学术论文情况
• 致谢