甲磺酸达氟沙星在鲫体内药物动力学及残留研究

论文摘要

本文研究甲磺酸达氟沙星（Danofloxacin mesylate,DFM）在鲫体内的药物动力学及残留规律。在20℃时,鲫以10mg/kg b.w的剂量单次经口灌服DFM后,于不同时间采血和组织:样品用盐酸氧氟沙星作为内标,液—液提取、氮气吹干、浓缩、反相高效液相色谱法（RP-HPLC）测定血浆和组织中DFM的浓度,用3P97药物动力学软件处理血浆药物浓度—时间数据,用SAS统计软件处理药物在组织中的消除方程、休药期以及组织与血浆浓度差异的计算。本研究所建立的标准曲线相关性好,相关系数均达0.9990以上,血浆、肌肉、皮肤、肝胰脏和肾脏中最低检测限分别为0.01μg/mL、0.01μg/g、0.01μg/g、0.02μg/g、0.05μg/g;皮肤中药物的平均回收率在69%以上,其它组织和血浆的平均回收率均在78%以上;日内变异系数小于10%,日间变异系数小于15%。 房室模型分析表明,鲫单次口服DFM其药物时间数据符合有吸收二室模型,动力学方程为:C=2.1185e-0.1397t+2.0700e-0.0145t-4.1885e-1.1006t。药物在体内吸收、分布迅速,但消除缓慢,半衰期(T1/2Ka、T1/2α、T1/2β)分别为0.63h、4.96h、47.79h。达峰时间（TP）为2.73h,最大血药浓度(Cmax)为3.23μg/mL。药时曲线下面积（AUC）为154μg·h/mL。非房室模型分析表明,平均滞留时间（MRT）为58.56h。药物在组织中的消除方程如下:C肝胰脏=9.2961e-0.0157t、C肾脏=19.3019e-0.0209t、C肌肉=8.3603e0.0136t,C皮肤=2.8624e-0.0039t,相关指数分别达到0.93、0.98、0.94、0.72。 研究结果表明:DFM在鲫体内吸收、分布迅速,消除缓慢;药物在组织中渗透力强、分布广泛,组织中药物浓度在12h～168h时间均显著高于血浆（P<0.05）,在所有组织中以肝胰脏、肾脏中药物浓度最高,在肾脏、肝胰脏、血浆、肌肉和皮肤的消除半衰期分别为33h、44h、48h、51h、177h。给药120h后,皮肤中药物浓度为1.99±0.32μg/g,给药168h后皮肤中药物浓度为1.72±0.31μg/g,肌肉中为0.70±0.32μg/g,与其它组织相比皮肤中药物消除最慢,建议其作为DFM在鲫体内的残留蓄积组织。在20℃时,皮肤如果以100μg/kg为最高残留限量（MRL）,利用回归分析法和95%的置信限计算休药期,则建议休药期不低于23d。研究结果同时表明:鲫血浆、肌肉、皮肤和肝胰脏没有检测到甲磺酸达氟沙星的代谢产物。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 1 前言
• 1.1 研究背景和意义
• 1.2 文献综述
• 1.2.1 喹诺酮类药物的研究概况
• 1.2.2 甲磺酸达氟沙星的化学结构
• 1.2.3 甲磺酸达氟沙星药效学研究进展
• 1.2.3.1 抗菌作用机制
• 1.2.3.2 甲磺酸达氟沙星在畜禽中的应用概况
• 1.2.3.3 喹诺酮类药物在水产中的应用概况
• 1.2.4 甲磺酸达氟沙星药物动力学研究进展
• 1.2.4.1 甲磺酸达氟沙星在畜禽中药动学研究概况
• 1.2.4.2 喹诺酮类药物在水产动物中药动学研究概况
• 1.2.5 达氟沙星在动物体内残留的研究概况
• 1.2.5.1 达氟沙星在畜禽中残留的研究概况
• 1.2.5.2 达氟沙星在水产动物中残留的研究概况
• 1.2.5.3 休药期的制定
• 1.2.6 喹诺酮类药物在动物体内的代谢研究
• 1.2.7 甲磺酸达氟沙星毒理学研究进展
• 1.3 研究内容和目标
• 1.3.1 研究内容
• 1.3.2 研究目标
• 2 材料与方法
• 2.1 药品及试剂
• 2.2 实验动物
• 2.3 仪器与设备
• 2.4 色谱条件选择
• 2.5 试验设计及采样
• 2.6 样品处理
• 2.6.1 血浆处理
• 2.6.2 组织样处理
• 2.7 标准曲线制备及最低检测限
• 2.8 回收率及方法精密度测定
• 2.9 数据处理
• 3 结果
• 3.1 检测波长
• 3.2 色谱条件的优化
• 3.3 标准曲线及检测限
• 3.4 回收率和变异系数
• 3.5 药物动力学
• 3.6 药物在组织中的分布与消除
• 3.7 休药期计算
• 4 讨论
• 4.1 达氟沙星在鲫体内的药物动力学特征
• 4.2 达氟沙星在鲫体内的消除规律
• 4.3 休药期的确定
• 参考文献
• 致谢
• 附图
• 附录