论文摘要
脱发或称秃发是一种常见的人类疾病,在人群中发病率为20%-24%,常见的为男性型脱发（Androgenetic alopecia）,斑秃（Alopecia areata）,先天性秃发（congenital alopecia）,静止期头发猝落（Telogen effluvium）等。脱发既有先天遗传性又受后天因素影响,例如:压力,饮食,自律神经失调等。但引起脱发的具体原因仍所知甚少。所以无毛和稀毛突变小鼠成为研究毛发生长的良好实验室模型。自发和诱发毛发突变小鼠是研究哺乳动物相关基因及其功能的重要实验材料,也是人类头发与皮肤遗传疾病研究的理想动物模型。近几年来,已发现的影响小鼠被毛结构的基因几乎遍布其所有染色体。本研究中的突变小鼠是由军事医学科学院动物中心培育的自发突变纯合无毛小鼠,它的遗传表现为纯合突变为无毛表型,杂合突变为稀毛表型,遗传学研究表明该突变是单基因的常染色体半显性遗传,我们对该突变小鼠进行了基因的连锁分析定位,最终把该基因定位于11号染色体69.25cm区域,并通过基因组扫描找到了一个全新的基因,并将其命名为Uncv, MGD（Mouse Genome Database）数据库登录号MGI:1261908, NCBI Entrze数据库登录号GeneID:109602。我们用原位杂交的方法确定了Uncv mRNA在皮肤中的表达主要位于表皮真皮层,以及毛囊内。蛋白结构预测显示,UNCV是一个7次跨膜的蛋白。我们构建了该基因的转基因小鼠,通过与无毛小鼠的杂交实验证实了在无毛小鼠体内表达外源的Uncv能使无毛突变的小鼠产生表型回复。Uncv纯合突变的无毛小鼠同Egf转基因稀毛小鼠的杂交子一代中,同时高表达Egf,并伴有Uncv杂合缺失的子代小鼠的稀毛表型加重,胡须缺失,提示UNCV蛋白参与了EGF/EGFR的信号通路对毛发发育周期的调控。Western blot结果显示Uncv突变小鼠皮肤中的EGFR的磷酸化受到了影响,野生型,杂合子,纯合子的磷酸化程度依次递减。在免疫组化实验中,重点研究了Uncv突变小鼠皮肤中EGF/EGFR,Erk,Rb,Caspase-3等蛋白的变化,发现其在毛囊的表达部位发生了改变,细胞实验显示UNCV蛋白对EGF信号具有放大作用,能提高EGF/EGFR复合体的稳定性,同时也发现,Uncv参与了一个EGF家族成员Epigen的前体剪切过程。该被毛突变小鼠模型的研究为后期研究人类毛发疾病提供了动物模型的基础理论,也为将来利用药物或者基因治疗的方法治疗秃发提供了很好的实验材料。