论文摘要
目的:研究酪氨酸磷酸酶SHP-2在放、化疗引发的骨髓细胞毒中的调节作用,初步探讨其可能的分子机制。方法:分别从野生型（Wild-type,WT）、SHP-2杂合突变型（SHP-2+/-）及SHP-2纯合突变（SHP-2-/-）的胚胎鼠（9.0-9.5天）的卵黄囊中获取造血祖细胞,使用细胞因子IL-3（Interleukin,0.5ng/ml）、SCF（stem cell factor,0.5ng/ml）将造血祖细胞定向诱导分化为粒-巨噬造血细胞系（granulocyte-macrophage,GM）。60Coγ射线及化疗药物顺铂（Cisplatin,CDDP）处理后,采用台盼蓝染色法观察比较三种GM细胞增殖抑制率的差异,采用集落形成实验（Colony-forming Units,CFU）分析比较卵黄囊造血祖细胞集落形成能力的差异;血细胞计数法检测比较WT小鼠和SHP-2+/-小鼠在照射或化疗后外周血中白细胞、红细胞及血红蛋白水平的变化;应用逆转录病毒转染技术,在SHP-2-/-造血细胞中转回SHP-2基因,建立SHP-2拯救细胞系（Rescued cell）,流式细胞术（fluorescence-activated cell sorting,FACS）检测细胞周期,观察比较WT、Rescued和SHP-2-/-三种造血细胞的细胞周期阻滞情况。Western Blot检测细胞周期蛋白Chk1、Cdc2、Erk、p38在WT及SHP-2-/-造血细胞中的表达与磷酸化水平。结果:在CDDP或60Coγ射线导致的细胞损伤反应中,SHP-2-/-造血细胞的生存能力较SHP-2+/-和WT造血细胞增强;相比WT小鼠,SHP-2+/-组小鼠的白细胞、血红蛋白及红细胞数量降低程度减轻;SHP-2-/-造血祖细胞克隆集落形成能力较SHP-2+/-组及WT组增强;提示SHP-2-/-突变可以减轻CDDP或60Coγ导致的骨髓毒性。FACS对细胞周期的检测表明WT和Rescued造血细胞在CDDP诱导下发生明显G2/M期阻滞,而SHP-2-/-细胞的G2/M期阻滞得到改善;Western Blot显示在CDDP损伤反应中,SHP-2-/-抑制Cdc2和Erk的磷酸化、促进p38的磷酸化。结论SHP-2参与调控放、化疗导致的骨髓毒性,这种作用可能是建立在SHP-2对细胞周期G2/M期阻滞调控的基础上,其精确分子机制与SHP-2对Cdc2、Erk及p38等不同信号的差异调节相关。
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