论文摘要
目的:尽管不断有新的抗癫痫药物（antiepileptic drugs, AEDs）用于临床,但是仍有近30%的癫痫患者不能控制发作而成为难治性癫痫,其主要的临床特征是同时对多种结构和作用机制完全不同的AEDs均产生耐药,即多药耐药（multiple drug resistance, MDR）,表明难治性癫痫的耐药机制是一种非特异性机制。第一个被发现与肿瘤MDR形成机制有关的药物外流转运体是P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）,由mdr1基因编码。受肿瘤非特异性MDR机制的启示,1995年首次发现临床难治性癫痫患者手术切除的病变脑组织存在P-gp的过表达,并在多种急、慢性癫痫动物模型中得到证实,但是目前对难治性癫痫患者P-gp过表达的机制了解较少。部分来自临床流行病学的资料显示,癫痫的反复发作、脑损伤以及AEDs的应用是除个体遗传因素外影响难治性癫痫患者mdr1/P-gp表达的三种最重要因素。然而,上述三种因素在对P-gp的表达影响中哪种因素处于主要地位、是否同时发挥作用、三种因素间的相互关系如何、参与P-gp表达的调节因素有哪些以及P-gp的亚细胞定位等,目前都还缺乏了解。本实验拟通过同时建立癫痫反复发作模型-戊四氮（Pentylenetetrazol, PTZ）点燃模型、大脑中动脉永久阻塞（Middle cerebral artery occlusion, MCAO）脑缺血缺氧损伤模型以及AED卡马西平（carbamazepine,CBZ）干预三种模型,研究上述三种因素对P-gp表达的影响及相互关系;确定P-gp的表达部位及其功能联系;分析低氧诱导因子-1α（Hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α）表达对mdr1/P-gp表达的调节作用。从而为指导临床用药和寻求通过阻断mdr1基因编码蛋白-P-gp的高表达以减少抗癫痫药物耐药性形成、提高药物疗效以及开发新型AEDs提供第一手的实验资料和理论依据。方法:1实验动物及分组:健康雌性SD大鼠116只,随机分为3组:PTZ
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