论文摘要
研究目的：本研究以ApoE（-/-）小鼠为研究对象,采用中小强度的有氧运动和辛伐他汀药物干预手段。探讨动脉粥样硬化Toll样受体4（TLR4）信号转导通路及非编码基因nicroRNAs （miRNAs、miRs）的调控对其血管炎性损伤修复的影响及可能分子机制。研究方法：应用ApoE基因敲除和高脂高胆固醇饲料诱发动脉粥样硬化小鼠（10周龄C57BL/6J）,将其分为安静组（n=16）、运动组（n=16）、用药组（n=16）；定期测定尾血清CHO、LDL、HDL含量以检验实验模型；酶联接免疫吸附反应法（ELISA）检测血清炎性因子IL-6、TNF-a、IL-10的含量及血管ET1、AngⅡ激素水平；胶原蛋白酶消化法收集血管内皮细胞；免疫组化法检测TLR4通路相关因子Toll样受体4（TLR4）、TRAF6、NF-Kb及内皮细胞EGF、TGF-β的蛋白水平；RT-PCR法检测CRP、MCP-1mRNA表达水平；Real time qPCR法检测miRNAs的表达；利用PicTar, TargetScan等数据库预测miRNA靶基因,并采用双荧光酶报告载体验证niRNA-146a的靶基因。研究结果：（1）HE染色显示：12周安静组ApoE（-/-）小鼠血管可见明显斑块组织；用药组内皮表层细胞肿胀呈泡沫样,运动组则未见以上组织改变。（2）运动组与用药组小鼠血清IL-6、TNF-a含量较安静组降低（p<0.01）,而IL-10的含量升高（p<0.01）。运动组与用药组血管组织ET1、Ang Ⅱ含量较安静组均升高（p<0.05）。（3）运动与用药组AS小鼠血管组织中TLR4、TRAF6、NF-Kb的表达均下降（p<0.05）,炎性反应因子CRP、MCP-1的表达均降低（p<0.05）。（4）运动组小鼠血管内皮细胞EGF、TGF-β mRNA的表达均升高（p<0.01）。（5）运动组与用药组小鼠内皮细胞miRNA-155表达下调（p<0.01）,miRNA-146a、miRNA-126表达上调（p<0.01）。（6）双荧光报告载体报告证明miRNA-146a结合TLR4通路下游基因TRAF63’UTR,并负调控其TRAF6mRNA和蛋白表达。结论：（1）中小强度有氧运动和辛伐他汀药物下调Toll样4通路TLR4、TRAF6及核转录因子-Kb的表达,同时促进内皮细胞生长因子分化与内皮素的分泌,以促进ApoE（-/-）小鼠血管损伤的修复。（2）有氧运动介导介导miRNA-146a负调控TRAF6,从而阻断TLR4信号通路,也可能介导miRNA-155和miRNA-126的作用直接抑制炎性损伤,从而遏制ApoE（-/-）小鼠动脉粥样硬化发展过程。
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