AngⅡ、ERK1/ERK2和CTGF通路在大鼠MI后心肌胶原网络重塑过程中的作用及其药物干预研究

AngⅡ、ERK1/ERK2和CTGF通路在大鼠MI后心肌胶原网络重塑过程中的作用及其药物干预研究

论文摘要

研究目的和背景: MI 后左室重塑能导致左室扩张、心功能异常与死亡。近三十年来,人们的研究主要集中在左室重塑引起心功能障碍和死亡的机制方面,而对在左室重塑中起重要作用的心肌细胞外胶原纤维重塑研究甚少;同时一系列临床试验表明,ACEI 与 ARB 能改善心肌梗死患者存活率,但对其在 MI 后梗死区与非梗死区胶原纤维重塑过程中的抗纤维化作用方面也研究不多。MI 后心肌胶原网络重塑在心功能恶化、心力衰竭演变过程中的病理生理机制,现有学者认为局部心肌组 织 的 肾 素 - 血 管 紧 张 素 - 醛 固 酮 系 统 ( reinin- angiotensin -aldosterone system,RAAS)长期持续激活是病变发展的重要影响因素,RAAS 的主要成份之一血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)是其重要的效应分子,它是 MI 后胶原合成与心室重塑的启动和加速因子。心肌组织中 AngⅡ可以自分泌和(或)旁分泌的方式作用于心肌特异性受体 AT1或 AT2,通过多种信号途径影响心肌纤维化与胶原纤维重塑,抑制心肌组织局部 AngⅡ生成是抑制梗死后胶原合成和心室重塑的重要手段。但近年研究发现,当心室重塑发展到一定阶段,拮抗 RAAS 的血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的效益减弱或消失,提示 MI后心室重塑和心力衰竭进展可能不再依赖患者的 RAAS,所以进一步研究促进MI后心肌胶原网络重塑发生发展的可能分子机制和信号通路有十分重要的意义。 有研究表明,MI 后 AngⅡ可激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族重庆医科大学硕士研究生学位论文4成员之一的细胞外信号调节激酶 (ERK,主要为 ERK1/ERK2),调节基因表达,导致细胞增殖与各种蛋白合成,在多种致重塑与心力衰竭因子效应中起关键介导作用,MI 后 ERK 活性及蛋白表达都明显增加;同时在 MI 后心肌纤维化和胶原网络重塑过程中, CTGF 表达增加是一个共同现象, CTGF 长期过度表达能明显促进心肌纤维化的发生发展导致心肌胶原网络重塑。因此本课题通过以下部分研究,旨在探讨大鼠 MI 后心肌组织局部 AngⅡ是否可通过 ERK1/ERK2 细胞信号转导途径激活 CTGFmRNA 和蛋白表达,参与心肌胶原网络重塑过程,以及卡托普利(Captopril)、缬沙坦(Valsartan)对梗死大鼠心肌组织中 AngⅡ、ERK1/ERK2 和 CTGF 通路的影响,从而探索 MI 后心肌胶原重塑发生发展可能的分子机制、细胞信号转导途径及 ACEI 和 ARB 对此的保护机制,为临床逆转 MI 后心室重塑和改善心力衰竭提供新的实验室依据。研究方法:采用冠状动脉结扎法建立大鼠心肌梗死(MI)模型,分为 MI 组,卡托普利组(Cap 组)与缬沙坦组(Val 组); Cap 组和 Val 组分别给予 Captopril 100mg/kg 体重,Valsartan 15mg/kg 体重灌胃 8 周。另设假手术组(Sham 组),8 周后(1)检测大鼠体重、左右心室重量及重量指数;(2)MI 大鼠非梗死区(NIZ)心肌组织羟脯氨酸和胶原组织含量;(3)免疫组化和 RT-PCR 方法检测心肌组织中 AngⅡ、ERK1/ERK2 和 CTGFmRNA 和蛋白表达。结果:(1)MI 组左心室重量与重量指数均比 Sham 组增高(P<0.05)Cap 组和 Val 组均较 MI 组降低(P<0.05),右心室重量和重量指数均比Sham 组增高,但差异无显著(P>0.05);(2)MI 组非梗死区(NIZ)心肌组织羟脯氨酸和胶原含量高于 Sham 组(P<0.01)两个药物干预组含量较 MI 组明显降低(P<0.01);(3)MI 组 AngⅡ、ERK1/ERK2 和 CTGF 蛋白表达较 Sham 组增加(P<0.01),Cap 组和 Val 组较 MI 组表达减弱(P<0.01),与 Sham 组比较无显著差异;(4)MI 组 ERK1/ERK2 和 CTGF

论文目录

  • 英文缩写对照表
  • 中文摘要
  • 英文摘要
  • 论文正文 AngⅡ、ERK1/ERK2 和 CTGF 通路在大鼠 MI 后心肌胶原网络重塑过程中的作用及药物干预研究
  • 第一部分 大鼠 MI 后心肌胶原网络重塑及其药物干预研究
  • 前言
  • 材料与方法
  • 结果
  • 讨论
  • 结论
  • 参考文献
  • 第二部分 AngⅡ、ERK1
  • 前言
  • 材料与方法
  • 结果
  • 讨论
  • 结论
  • 参考文献
  • 附全文照片
  • 文献综述 CTGF 在心肌和血管重塑中的研究进展
  • 致谢
  • 攻读硕士学位期间发表文章目录
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