以丙烯酸树脂材料为载体的水溶性药物控制释放体系的研究

论文摘要

本论文以盐酸二甲双胍为水溶性模型药物,研究了用丙烯酸树脂作为的载体材料制备了其缓释微球及以其为骨架材料制备缓释骨架片,并对制备的微球和缓释骨架片进行了一系列的表征及体外药物释放行为的研究。本论文的主要工作和结果为:1.采用W1/O/W2、W/O1/O2、S/O1/O2型乳液-溶剂蒸发法制备了载有盐酸二甲双胍的丙烯酸树脂微球。盐酸二甲双胍具有较强的水溶性,采用W1/O/W2所得微球的包封率很低,改变制备工艺,比如增加聚合物浓度及在外水相中加NaCl时,包封率提高均不明显,最大包封率小于5%。因此采用W1/O/W2法很难得到高包封率的盐酸二甲双胍微球。W/O1/O2乳液-溶剂蒸发法得到了几乎同样结果,分析其原因是因为盐酸二甲双胍易溶于水,制备初乳时油水界面的存在,乳剂很容易破裂,内水相析出,从而导致MH包封率的下降。为了减少盐酸二甲双胍在微球制备过程中的损失,我们又考察了S/O1/O2乳液-溶剂蒸发法制备微球,结果所得微球的包封率有所改善。改变制备工艺,比如改变投料比,在内油相中增加丙酮、改变乳化剂和分散剂的用量时,微球的包封率都可达99%以上。但通过实验发现,S/O1/O2法制备的载药微球在体外释放过程中突释效应明显,达到50%左右,主要原因是微球表面或近表面存在一定的药物。微球释药速度快,2h的累积释放量是95%左右。2.在已有乳液-溶剂蒸发法方法基础上,我们考虑在盐酸二甲双胍与高分子缓释层之间引入疏水性的隔离层油相,在盐酸二甲双胍药物粉末的表面形成一层隔离油层,减缓微球外界溶媒的浸入。发明了一种新型乳液-溶剂蒸发法（S/O1/O2/O3型）,可以解决包埋水溶性药物的微球所遇到的问题。和传统的乳液-溶剂蒸发法相比,该工艺具有如下优势:水溶性药物粉末集中分布在隔离油相内,随后被疏水性高分子溶液的二次包裹,包封率可以接近于100%,不仅使水溶性药物在疏水性高分子微球中包封率大大提高,也使隔离层油相对水溶性药物的泄漏和快速释放得以阻滞,具有明显的控释效果。3.在采用S/O/O/O型乳液-溶剂蒸发法制得盐酸二甲双胍/丙烯酸树脂控释微球的同时,我们考虑了降低盐酸二甲双胍的溶解度,将盐酸二甲双胍容纳于疏水性的乙酰基-β-环糊精的空腔内,生成超分子化固体包合物,降低盐酸二甲双胍在水中溶解度,制得具有缓释作用的环糊精包合物。对于包合物的制备方法采用研磨法、旋转蒸发法和叔丁醇/水共溶剂冻干法,MH与TA-β-CD摩尔比为1:1。用差示热扫描法和X射线粉末衍射法对所得到的包合物进行鉴定,并考察了MH/TA-β-CD环糊精包合物的释药行为。结果显示,不同制备方法的包合物中药物与环糊精之间的相互作用力大小如下:共溶剂冻干法>旋转蒸发法>研磨法>物理混合物,体外释放度试验也证实这一点。MH原料药、物理混合、研磨法、旋转蒸发法和叔丁醇/水共溶剂冻干法制备的包合物释药100%所需的时间分别是1,3,60,240和420min。将共溶剂冻干法制备包合物进一步与其他高分子缓释材料联合应用后,可以制备出零级释药特征明显的MH包合物缓释骨架片

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 绪论
• 1 高分子药物控制释放体系
• 1.1 高分子药物控制释放体系概述
• 1.2 高分子药物控制释放体系的优点
• 1.3 高分子药物控制释放体系载体
• 1.4 高分子药物控制释放体系释药机理
• 1.4.1 扩散控制药物释放体系
• 1.4.2 化学控制药物释放体系
• 1.4.3 溶剂活化控制药物释放体系
• 1.4.4 脉冲控制药物释放体系
• 2 微球制剂
• 2.1 微球制剂的研究进展
• 2.2 溶剂蒸发法制备包埋水溶性药物微球
• 2.2.1 O/O 型乳剂系统
• 1/O/W₂ 型复乳系统'>2.2.2 W₁/O/W₂型复乳系统
• 1/O₂ 型复乳系统'>2.2.3 W/O₁/O₂型复乳系统
• 2.2.4 其他类型复乳系统
• 3 环糊精包合物
• 3.1 环糊精衍生物在缓控释制剂的应用进展
• 3.2 环糊精包合物的制备方法的研究进展
• 4 课题研究所用的模型药物——盐酸二甲双胍
• 4.1 理化性质
• 4.2 研究和应用情况
• 4.2.1 口服溶液剂
• 4.2.2 肠溶片
• 4.2.3 每日1 次给药缓释片
• 4.2.4 缓释微丸胶囊剂
• 4.2.5 胃滞留片
• 1/O/W₂、W/O₁/O₂和 S/O₁/O₂型乳液-溶剂蒸发法制备盐酸二甲双胍/丙烯酸树脂微球'>第一部分 W₁/O/W₂、W/O₁/O₂和 S/O₁/O₂型乳液-溶剂蒸发法制备盐酸二甲双胍/丙烯酸树脂微球
• 1 仪器与试药
• 2 实验方法
• 2.1 盐酸二甲双胍/丙烯酸树脂微球（MH-Eu RS-MS）的制备
• 1/O/W₂ 乳液-溶剂蒸发法制备MH-Eu RS-MS'>2.2.1 W₁/O/W₂ 乳液-溶剂蒸发法制备MH-Eu RS-MS
• 1/O₂ 乳液-溶剂蒸发法制备MH-Eu RS-MS'>2.2.2 W/O₁/O₂ 乳液-溶剂蒸发法制备MH-Eu RS-MS
• 1/O₂ 乳液-溶剂蒸发法制备MH-Eu RS-MS'>2.2.3 S/O₁/O₂ 乳液-溶剂蒸发法制备MH-Eu RS-MS
• 2.2 体外药物释放行为的研究
• 2.3 微球的载药量和包封率
• 2.3.1 盐酸二甲双胍标准曲线的测定
• 2.3.2 载药量和包封率测定
• 2.4 微球形态表征
• 3 结果与讨论
• 1/O/W₂ 型乳液-溶剂蒸发法制备MH-Eu RS-MS'>3.1 W₁/O/W₂ 型乳液-溶剂蒸发法制备MH-Eu RS-MS
• 3.1.1 聚合物浓度对包封率和载药量的影响
• 3.1.2 外水相NaCl 浓度对包封率和载药量的影响
• 1/O₂ 型乳液-溶剂蒸发法制备MH-Eu RS-MS'>3.2 W/O₁/O₂ 型乳液-溶剂蒸发法制备MH-Eu RS-MS
• 3.2.1 聚合物种类对微球的特征的影响
• 3.2.2 内水相体积的影响
• 3.2.3 投药量的影响
• 3.3 S/O/O 型乳液-溶剂蒸发法制备MH-Eu RS-MS
• 3.3.1 Eu RS 用量的影响
• 3.3.2 内油相丙酮用量的影响
• 3.3.3 乳化剂用量的影响
• 3.3.4 分散剂浓度的影响
• 3.4 体外药物释放行为的研究
• 1/O₂ 法微球释放的影响'>3.4.1 Eu RS 用量对S/O₁/O₂法微球释放的影响
• 1/O₂ 法微球释放的影响'>3.4.2 内油相丙酮用量对S/O₁/O₂法微球释放的影响
• 1/O₂ 法微球释放的影响'>3.4.3 乳化剂浓度对S/O₁/O₂法微球释放的影响
• 1/O₂ 法微球释放的影响'>3.4.4 分散剂浓度对S/O₁/O₂法微球释放的影响
• 1/O₂法和S/O₁/O₂ 法微球的体外释放的比较'>3.4.5 W/O₁/O₂法和S/O₁/O₂法微球的体外释放的比较
• 4 本章小结
• 1/O₂/O₃型乳液-溶剂蒸发法制备盐酸二甲双胍/丙烯酸树脂缓释微球'>第二部分 S/O₁/O₂/O₃型乳液-溶剂蒸发法制备盐酸二甲双胍/丙烯酸树脂缓释微球
• 1 仪器与试药
• 2 体外分析方法的建立
• 2.1 释放度测定方法的建立
• 2.1.1 紫外测定波长的确立
• 2.1.2 标准曲线的绘制
• 2.1.3 精密度
• 2.1.4 回收率
• 2.1.5 释放度试验的评价方法
• 2.1.6 释放介质的选择
• 2.1.7 转篮法与桨法的选择
• 2.1.8 转速的选择
• 2.1.9 释放度测定方法的确立
• 2.2 盐酸二甲双胍缓释微球质量评价指标的测定方法
• 2.2.1 粒径及其分布的测定方法
• 2.2.2 微球产率的测定方法
• 2.2.3 微球载药量和包封率的测定方法
• 2.2.4 微球形态表征
• 2.2.5 差示扫描量热分析
• 3 实验方法和结果
• 1/O₂/O₃ 型乳液-溶剂蒸发法制备盐酸二甲双胍缓释微球'>3.1 S/O₁/O₂/O₃型乳液-溶剂蒸发法制备盐酸二甲双胍缓释微球
• 3.1.1 MH 原料的微粉化
• 3.1.2 盐酸二甲双胍缓释微球的制备方法
• 3.2 盐酸二甲双胍控释微球的处方与制备工艺的研究
• 3.2.1 工艺因素的考察
• 3.2.1.1 搅拌速率的筛选
• 3.2.1.2 溶剂蒸发温度的筛选
• 3.2.1.3 乳化时间的筛选
• 3.2.2 处方因素的考察
• 3.2.3 溶剂系统的考察
• 3.3 最优处方制备的盐酸二甲双胍缓释微球的质量评估
• 3.3.1 微球的形态、大小及分布
• 3.3.2 微球的载药量、包封率及收率的测定
• 3.3.3 差示扫描量热分析
• 3.3.4 微球体外释放度的考察
• 3.3.5 微球释药机理的探讨
• 3.5.6 释药后期微球形态的观察
• 4 讨论与小结
• 4.1 讨论
• 4.1.1 微球的释放动力学
• 4.1.2 微球表面性能对释放性能的影响
• 4.2 小结
• 第三部分 以丙烯酸树脂为骨架材料的控释骨架片制备的研究
• 1 仪器与试药
• 2 实验方法和结果
• 2.1 MH 疏水性环糊精包合物的制备
• 2.1.1 研磨法（Kneading method ，KE）
• 2.1.2 旋转蒸发法（Co-evaporating method，CE）
• 2.1.3 冷冻干燥法（Freeze-drying method，FD）
• 2.2 包合物中MH 含量的测定
• 2.2.1 标准曲线的制备
• 2.2.2 回收率测定
• 2.2.3 含量测定
• 2.3 MH 疏水性环糊精包合物释放度的考察
• 2.3.1 MH/TA-β-CD 包合物中制备方法对药物释放行为的影响
• 2.3.2 MH/ TA-β-CD 包合物中共溶剂冷冻干燥法的溶剂体积比对药物释放行为的影响
• 2.3.3 MH/ TA-β-CD 包合物中共溶剂冷冻干燥法的搅拌和超声时间对药物释放行为的影响
• 2.4 MH/TA-β-CD 包合物的确证
• 2.4.1 差示扫描量热分析（DSC）
• 2.4.2 X 射线粉末衍射法
• 2.5 MH/TA-β-CD 包合物控释骨架片的初步研制
• 2.5.1 MH 包合物控释骨架片的制备
• 2.5.2 MH 包合物控释骨架片体外释放特性研究
• 2.5.3 释放度拟合方程
• 3 讨论
• 3.1 溶剂的选择
• 3.2 MH/TA-β-CD 控释骨架片处方设计的探讨
• 3.3 MH/TA-β-CD 控释骨架片的药物控制释放行为
• 4 本章小结
• 第四部分 全文总结
• 1 本文的主要结论
• 2 本文的创新点
• 3 需进一步研究的后续问题
• 参考文献
• 攻读学位期间发表的论文
• 致谢