论文摘要
目的研究脑缺血诱导的:（1）大鼠皮层、海马铁含量及铁分布的变化;（2）大鼠皮层、海马膜铁转运蛋白1（ferroportin 1,FP1）、二价金属离子转运体1（divalent metaltransporter-1,DMT1）、铜蓝蛋白（ceruloplasmin,CP）表达的变化;（3）大鼠皮层、海马白介素6（interleukin-6,IL-6）、铁调素（hepcidin,Hep）表达的变化;（4）大鼠循环铁的变化。探讨脑缺血诱导的脑铁沉积与脑铁代谢相关蛋白及循环铁变化的关系。方法体重250-300g的雄性Wistar大鼠,随机分为脑缺血1天、3天、7天、28天和假手术对照组,每组各12只。实验组结扎大鼠双侧颈总动脉造成脑缺血,对照组仅分离出双侧颈总动脉但不结扎。模型组分别于缺血1天、3天、7天、28天取材,假手术对照组于术后第3天取材。每组6只动物经心脏采血,离心取血清,采用比色法测定大鼠血清铁含量;放射免疫法测定血清铁蛋白含量;然后经4%多聚甲醛灌注内固定后,取大鼠脑组织外固定,石蜡包埋切片,采用DAB增强的Perl’s铁染色法观察脑组织铁分布情况;采用免疫组织化学染色法测定大鼠皮层及海马组织FP1、DMT1、CP、IL-6表达情况;各组另外6只动物经心脏冷盐水灌注后取新鲜脑组织,分离皮层及海马组织,低温保存,采用石墨炉原子吸收分光光谱法测定大鼠皮层及海马铁含量,采用RT-PCR测定FP1 mRNA、DMT1+IRE mRNA、DMT1-IRE mRNA、CP mRNA和Hep mRNA的表达情况。结果（1）脑缺血第1、3天组皮层及海马中铁含量与对照组无差别（P＞0.05）;缺血第7天皮层及海马铁含量均高于对照组（P＜0.05）;缺血第28天铁含量增加更为显著（P＜0.01）。（2）在对照组、缺血第1、3、7天组皮层、海马神经元中未见铁染色颗粒;而缺血28天组皮层Ⅱ-Ⅴ层及海马各区的神经元中均出现大量铁沉积颗粒。（3）大鼠皮层和海马均表达FP1 mRNA。在缺血第1、3、7、28天组皮层FP1 mRNA的表达均低于假手术组（P＜0.01）,且随缺血时间的延长逐渐降低;海马FP1 mRNA在缺血第1天表达最低（P＜0.01）,随缺血时间的延长逐渐升高,但在缺血1、3、7天组均低于假手术组（P＜0.01）;而在缺血28天时无差异（P＞0.05）。在脑组织脉络丛细胞、室管膜细胞及皮层的锥体神经元中均大量表达FP1,海马锥体细胞和颗粒细胞亦有表达。皮层及海马FP1表达在缺血1、3天组与对照组无差别（P＞0.05）;缺血7天组表达减少（P＜0.05）;而缺血28天组减少更为明显（P＜0.01）。（4）大鼠皮层和海马均表达DMT1+IRE mRNA和DMT1-IRE mRNA。缺血1、3天组皮层DMT1+IRE mRNA和DMT1-IRE mRNA的表达与假手术组无明显差异（P＞0.05）;在缺血7天时表达增加（P＜0.01）,缺血28天时增加更为明显（P＜0.01）。海马DMT1+IRE mRNA和DMT1-IRE mRNA的表达随缺血时间的延长逐渐增加,除缺血1天组DMT1-IRE mRNA的表达与假手术组无差异（P＞0.05）外,其余各组二者表达均高于假手术组（P＜0.01）。脑组织中皮层、海马的锥体细胞和颗粒细胞及血管内皮细胞均有DMT1表达。皮层及海马DMT1表达随缺血时间的延长而逐渐增加,除缺血1天组与假手术组无差别（P＞0.05）外,其余各组表达均高于假手术组（P＜0.05）。（5）大鼠皮层和海马均表达CP mRNA。皮层和海马CP mRNA的表达随缺血时间的延长逐渐降低,缺血1、3、7、28天组表达均低于假手术组（P＜0.01）。脑组织脉络丛细胞、室管膜细胞、皮层和海马的星形胶质细胞、血管内皮细胞均表达CP;而皮层和海马的锥体细胞和颗粒细胞均不表达CP。缺血1天组皮层及海马CP表达与对照组无差别（P＞0.05）;缺血3天组皮层和海马CP表达低于假手术组（P＜0.05）;缺血第7、28天组CP表达减少更为显著（P＜0.01）。（6）大鼠皮层、海马均表达IL-6,主要位于神经元、星形胶质细胞的细胞浆,但表达量较少。在缺血第1天大鼠皮层、海马IL-6表达开始升高（P＜0.01）,第3天达高峰（P＜0.01）,持续至第7天（P＜0.01）。缺血28天组与假手术组比较无差别（P＞0.05）,恢复至正常水平。（7）大鼠皮层及海马表达Hep mRNA很少,远低于肝脏的表达（P＞0.05）。脑缺血各组Hep mRNA与假手术组比较无差异（P＞0.05）。（8）正常大鼠血清铁含量为8.31±0.66μg/ml,脑缺血1天时大鼠血清铁含量低于假手组（P＜0.05）;缺血3天组血清铁含量虽低于对照组,但无统计学意义（P＞0.05）;之后随着缺血时间的延长血清铁含量呈增高趋势,缺血28天时显著高于假手术组（P＜0.01）。（9）正常大鼠血清铁蛋白含量为4.17±0.39ng/ml,脑缺血1天时大鼠血清铁蛋白含量与假手术组相比无差别（P＞0.05）;缺血3天组低于假手术组（P＜0.05）;之后随着缺血时间的延长血清铁蛋白含量呈增高趋势,在缺血7、28天时均高于假手术组（P＜0.05）。结论（1）脑缺血可诱导大鼠皮层及海马铁含量升高、铁染色增强及神经元中铁沉积。（2）脑缺血可诱导大鼠皮层及海马中FP1表达降低、DMT1表达升高、CP表达降低,这些铁转运相关蛋白表达改变可能参与了脑缺血引起的铁含量升高及神经元铁沉积过程。（3）脑缺血早期引起大鼠皮层及海马中IL-6表达升高,晚期IL-6表达恢复至正常水平,IL-6在脑缺血损伤中起双重作用。（4）大鼠皮层及海马Hep表达量很少,远低于肝脏,脑缺血未引起Hep表达改变。（5）IL-6升高可促进肝脏Hep的表达,从而降低机体铁水平,这种调节关系在大鼠脑内未被证实。（6）脑缺血早期引起大鼠循环铁降低,晚期升高。循环铁的改变可能参与了脑铁含量升高和神经元铁沉积过程。
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