9AHA的不对称合成及其高效液相手性拆分

论文摘要

手性（chirality）是自然界的本质属性,由于手性有机化合物在化学、物理学、生命科学、药物学等学科中的重要性质,手性化合物构型的测定引起了人们的广泛兴趣。反应停（沙利度胺Thalidomide）事件,促使科学家对手性有机化合物进行更加深入的研究。有许多方法用于手性化合物绝对构型的测定,例如:单晶X-射线衍射法、手性光学法、旋光度法、核磁共振法（NMR）。核磁共振法用于手性化合物绝对构型的测定具有实验仪器易于操作、样品用量小、适用范围广等特点.手性衍生试剂法（Chiral Derivatizing Reagents,CDAs）是近年来广泛采用的一种基于核磁共振技术的测定化合物绝对构型的方法,CDAs法使用芳基甲氧基乙酸手性识别试剂（Aryl Methoxyacetic Acids,AMAAs）和芳基羟基乙酸酯手性识别试剂（ArylHydroxyacetate Esters,AHAs）分别与手性的醇、胺和羧酸生成对应的酯（或者酰胺）,然后对它们进行NMR分析、比较化学位移的变化来判断手性醇（或胺）的绝对构型。但是芳基甲氧基乙酸手性识别试剂和芳基羟基乙酸酯手性衍生试剂在制备与拆分中存在着许多困难,因此本论文对手性衍生试剂法中使用最广泛、效果最好的2-（9-蒽基）2-羟基乙酸乙酯（Ethyl（9-anthryl）-hydroxyacetate,9AHA）的不对称合成与9AHA及其衍生物外消旋体的高效液相手性拆分展开了研究,并取得了一定进展。本论文的主要内容包括:1.手性化合物的构型测定方法、潜手性羰基化合物的不对称还原和手性化合物的高效液相手性拆分研究进展综述。主要介绍了手性衍生化法使用芳基甲氧基乙酸手性衍生化试剂（AMAAs）和芳基羟基乙酸酯手性识别试剂（AHAs）分别用于手性的醇、胺或者羧酸绝对构型测定的原理和方法;由潜手性羰基化合物得到光学活性醇的几种方法:手性配体修饰的LiAlH4作为还原剂不对称还原潜手性羰基化合物、以手性助剂修饰的硼氢化钠不对称还原潜手性羰基化合物、手性金属络合物催化氢化不对称还原潜手性羰基化合物、使用噁唑硼烷类催化剂不对称还原潜手性羰基化合物,重点介绍了使用噁唑硼烷类催化剂对潜手性酮的不对称还原和手性金属络合物催化氢化不对称还原两种制备光学活性醇的方法;对高效液相色谱法（HighPerformance Liquid Chromatography,HPLC）进行了简单的介绍并就高效液相色谱仪的检测器的种类和基本原理以及高效液相手性固定相法（Chiral Stationary Phases,CSP）拆分手性化合物的原理及在不对称合成、不对称催化以及外消旋药物研究中的应用进行了介绍。2.对9AHA及其衍生物外消旋体进行了手性高效液相拆分的研究。基于对9AHA不对称合成过程中ee值的检测和手性衍生试剂9AHA光学纯度的分析,我们使用配有手性色谱柱的高效液相色谱仪对9AHA及其衍生物进行了手性拆分,确定了最佳拆分条件,为2-（9-蒽基）-2-甲氧基乙酸乙酯（Ethyl（9-anthryl）methoxyacetate,9AMA）和9AHA的纯度测定提供了依据。讨论了温度、流动相组成、流速对9AHA及其衍生物拆分的影响。建立了9AHA及其衍生物的高效液相定性分析方法。对合成的9AHA及其衍生物采用了核磁共振、红外、紫外、熔点等方法进行了表征。3.进行了9AHA不对称合成的发步探索。由于CDAs法在测定化合物的绝对构型时往往需要9AMAA和9AHA的光学纯产品,基于绿色化学的原则,避免不必要的浪费和拆分,我们尝试了对9AHA进行不对称合成。采用了冰片不对称诱导和使用噁唑硼烷类催化剂不对称催化两种方法对9AHA进行了不对称合成研究,并对两种方法进行了比较分析。在采用冰片不对称诱导9AHA的不对称合成研究过程中,得到了2-（9-蒽基）-2-氧代乙酸冰片酯的单晶,并对其晶体结构进行了表征。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 前手性羰基化合物的不对称还原及手性化合物高效液相色谱拆分的研究进展
• 1.1 引言
• 1.2 测定手性化合物绝对构型的方法简介
• 1.2.1 Mosher法确定有机手性分子的绝对构型简介
• 1.3 前手性羰基化合物的不对称还原
• 1.3.1 使用手性改性氢化铝锂的还原
• 1.3.2 手性修饰的硼氢化钠或硼烷的应用
• 1.3.3 手性噁唑硼烷类催化剂的应用
• 1.3.4 手性金属络合物催化氢化不对称还原
• 1.3.5 酶催化不对称还原
• 1.3.6 小结
• 1.4 手性化合物的高效液相手性分离
• 1.4.1 高效液相色谱法
• 1.4.2 高效液相色谱手性分离
• 1.4.4 小结
• 第2章 2-（9-蒽基）-2-羟基乙酸乙酯及其衍生物的高效液相拆分
• 2.1 2-（9-蒽基）-2-羟基乙酸乙酯及其衍生物的制备
• 2.1.1 实验部分
• 2.2 2-（9-蒽基）-2-羟基乙酸乙酯及其衍生物的高效液相拆分
• 2.2.1 试剂、仪器及样品制备
• 2.2.2 实验部分
• 2.2.3 结果与讨论
• 2.3 小结
• 第3章 2-（9-蒽基）-2-氧代乙酸乙酯的不对称还原
• 3.1 以天然冰片手性诱导2-（9-蒽基）-2-氧代乙酸的不对称还原
• 3.1.1 实验部分
• 3.1.2 结果与讨论
• 3.2 2-（9-蒽基）-2-氧代乙酸冰片酯的晶体结构解析
• 3.2.1 试剂及仪器
• 3.2.2 晶体的获得与测定
• 3.2.3 晶体结构的解析
• 3.3 以手性氨基醇为催化剂对2-（9-蒽基）-2-氧代乙酸的不对称还原
• 3.3.1 实验部分
• 3.3.2 结果与讨论
• 总结
• 参考文献
• 附录
• 致谢
• 攻读硕士期间的研究成果