论文摘要
本文用左旋聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLLA-PEG）和聚乙二醇（PEG）,经过一种改进的超临界流体强制分散技术—反相乳液-超临界强制分散（Reverse emulsion-SEDS）对亲水性抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶（5-FU）进行高分子包覆。并对微粒的形貌（SEM）、粒径、粒径分布、红外光谱（FTIR）、热失重分析（TGA）、载药量（DL）、包封率（EE）,体外药物释放曲线,体内药效试验等进行表征。考察不同浓度、温度、压力条件对微粒的形貌、粒径和粒径分布的影响；不同分子量的PLLA-PEG或PEG对药物释放的影响。并以昆明鼠建立H22腹水瘤模型测定小鼠的生命延长率、体重抑制率,取小鼠腹水瘤细胞进行细胞周期检测,取小鼠肝脏进行毒理学检测。结果显示用超临界流体强制分散技术制备所得的微粒成球形,外形规则；微粒粒径100--300nm,粒径分布较窄；FTIR显示在微粒的吸收峰即为药物的吸收峰和辅料吸收峰叠加产生并无新的吸收峰,证明微粒在制备期间无化学反应；TGA证明PLLA-PEG/PEG载5-FU微粒混合物的组成,其中PLLA-PEG/PEG占总重量的80%左右,5-FU占总重量20%左右；微粒的载药量（DL）18.4%,包封率（EE）92.0%；释放曲线表明微粒的释放均匀,按一级释放方程释药具有缓释效果；动物实验表明经过高分子包覆的药物较非缓释药物5-FU有明显的抑制肿瘤的优势,其表现为非缓释阳性对照药物5-FU组小鼠的生存期延长率32%,中、高浓度缓释组小鼠的生存期延长率分别为42%、37%。非缓释阳性对照药物5-FU组小鼠的体重增长10.6g,中、高浓度缓释组小鼠的体重增长分别为11.2g、7.2g。细胞周期结果表明,阳性对照药物5-FU组小鼠的H22细胞使用非缓释药物5-FU治疗后细胞中G0/G1期比例上升达到25%,S期和G2期比例降至75%,与对空白照组相比,增殖指数由0.87降至0.75。而中、高浓度微粒缓释组也表现出类似的规律,G0/G1期比例分别上升达到41%、51%,增殖指数分别为0.59、0.49。毒理学检测结果表明,阳性药物组小鼠肝细胞核增大、染色后细胞核颜色深且出现大量双核多核现象；高浓度微粒缓释组与其相似,低浓度和中浓度微粒缓释组的小鼠肝细胞细胞核体积明显减少,较少出现深染、双核或者多核的情况。试验中还发现,相对于温度、压力,反相乳液流速对微粒粒径影响因素最大,在0.25mL/min-0.75mL/min范围内反相乳液流速减小制备得到的微粒平均粒径减小；在32℃--38℃范围内降低温度制备得到的微粒的平均粒径减小；在80bar——160bar范围内升高压力也会使制备得到的微粒平均粒径减小。增大PLLA-PEG中PLLA链段的分子量,会使PLLA疏水性增强,制备得到的微粒疏水性增强,微粒释放速度减慢；PEG用量的增加会使微粒亲水性增加,使微粒的释放速度增加；PEG的分子量增大对PEG的亲水性影响不大,对微粒释放速度影响也不明显,但是随着PEG分子量的增大,PEG结晶速度变慢,对5-FU的包覆效果变差,制备得到的微粒突释增加。综上所述,S-FU--PLLA-PEG/PEG纳米微粒是由反相乳液-超临界强制分散法制备的具有良好缓释效果的微粒,该微粒较目前临床使用的5-FU有更高的有效性和更好的耐受性,有一定的临床应用价值。实验结果提示了此方法也可以对亲水性药物,尤其是蛋白类药物进行超临界包覆。
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标签：氟尿嘧啶纳米微球论文; 反相乳液论文; 超临界强制扩散技术论文; 药物缓释论文; 腹水瘤模型论文;