论文摘要
雷诺嗪是一种局部脂肪酸氧化酶抑制剂,可通过酶调节作用降低心脏需氧量,改善氧供需间的不平衡,缓解局部心肌缺血的症状。此外,雷诺嗪还可通过调节机体的代谢,在减少游离脂肪酸氧化作用的同时加强葡萄糖氧化作用,从而增加心脏氧利用率。雷诺嗪与其他治疗药物的不同之处在于,它在发挥抗心绞痛作用的同时并不影响心率或血压。雷诺嗪于2006年1月27日获得FDA批准,成为近十多年来首个获准的慢性心绞痛治疗药物。并有望成为美国心脏病学会和美国心脏学会（ACC—AHA）推荐的慢性稳定型心绞痛治疗方案的辅助治疗药物。临床实验已发现心绞痛病人冠脉内NO产生明显减少,补充NO可能成为治疗缺血性心脏病的手段之一,在血流或局部组织及细胞损伤部位外源性给予生理剂量的NO,以维持NO正常需要量,可保持血管内环境的稳定。NO的外源性来源主要是NO供体,目前的研究证实它具有平滑肌舒张作用,因此给予一定量外源性的NO将对疾病的治疗具有重要意义。NO供体型心血管药物中,3,4-二苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物是一个重要的呋咱类NO供体,研究显示3,4-二苯磺酰基呋咱氮氧化物在硫醇辅因子作用下释放NO,NO可激活水溶性鸟苷酸环化酶,从而产生血管舒张和抗血小板聚集活性。它可与多种已知药物或活性化合物偶联,在新药研究方面具有广泛的应用前景。基于上述研究背景,通过对雷诺嗪的结构特点和构效关系的考察,根据化学拼和原理将呋咱氮氧化物和硝酸酯与其药效团偶联,共合成了8种一氧化氮供体型化合物,所有化合物的结构经1H-NMR确认。同时测定了目标化合物的体外NO释放能力,结果显示呋咱环型化合物在体外能有效地释放出NO。目的:寻找疗效强、毒副作用小的一氧化氮供体型抗心绞痛药物,合成8个NO供体型雷诺嗪衍生物,研究化合物的体外NO释放情况,为继续合成新的化合物提供先导物。方法: （1） 2,6-二甲基苯胺加氯乙酰氯制得酰胺后与哌嗪反应得N-（2,6-二甲苯基）-2-（1-哌嗪基）乙酰胺,其与由愈创木酚和环氧氯丙烷反应得到的3-（2-甲氧基苯氧基）-1,2-环氧丙烷反应制得抗心绞痛药雷诺嗪,并改变雷诺嗪侧链结构得到中间体2-（4-（2-羟基-3-（2-甲氧基苯氧基）-丙基）-1-哌嗪）乙酸（C）。（2）以苯硫酚为原料,经与氯乙酸醚化、被过氧化氢氧化,继而和发烟硝酸环合得到呋咱氮氧化物NO供体3,4-二苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物。3,4-二苯磺酰基呋咱氮氧化物分别与一系列二醇成醚,得到7个中间体。以二环己基碳酰亚胺（DCC）为缩合剂分别将中间体与（C）成酯得到7个目标化合物（Ⅰ1-Ⅰ7）,将（C）的钠盐与2-硝氧基氯乙烷反应得到硝酸酯型化合物Ⅱ。（3）采用磷酸盐缓冲液（pH7.4,含有L-半胱氨酸3.4mmol/L）分别配成含化合物Ⅰ1-Ⅰ7和Ⅱ（2.5×10-4mol/L）的溶液,将溶液置于37℃环境中,于不同时间点取反应液,与一定量的格里斯（Griess）试剂混合,室温静置10min,在540nm波长处测其吸收度值。结果: （1）对雷诺嗪的合成工艺进行了改进,优化了其反应条件。（2）合成了7个新的呋咱氮氧化物类和1个硝酸酯型NO供体型化合物。8个化合物的结构均经核磁共振氢谱得到确证。（3） NO体外释放试验测定表明,7个目标化合物Ⅰ1-Ⅰ7在2h内释放NO明显,2h后释放趋于平缓,Ⅰ6释放NO的量最多,其余依次为Ⅰ3、Ⅰ7、Ⅰ4、Ⅰ1、Ⅰ2、Ⅰ5,体外释放NO的Cmax分别为0.742,0.624,0.854,0.751,0.515,0.973和0.776㎎/L。结论: 7个呋咱氮氧化物类和1个硝酸酯型NO供体型化合物均为未见文献报道的新化合物。目标化合物Ⅰ1-Ⅰ7在半胱氨酸存在、pH7.4的环境下均能释放出NO,这7个化合物的NO释放量顺序是Ⅰ6>Ⅰ3>Ⅰ7>Ⅰ4>Ⅰ1>Ⅰ2>Ⅰ5。