咪唑醛的合成工艺研究

论文摘要

本文研究了洛沙坦药物中间体2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的合成工艺,采用经典的Pinner酸催化法合成盐酸亚戊脒,加甲醇钠中和,与甘氨酸发生胺化反应,在三氯氧磷和二甲基甲酰胺组成的Vilsmeier试剂作用下,发生氯化甲酰化反应。本文打通了咪唑醛合成的工艺路线,在此基础上考察了各种因素对反应的影响,确定了各步合成反应适合的工艺条件。实验结果如下：1.采用了经典的Pinner酸催化法合成盐酸亚戊脒,获得了较合适的工艺条件：原料戊腈、甲醇、氯化氢气体的摩尔比为1:1.3:1.4,于0℃下通氯化氢气体2小时,于150C下保温反应12小时,摩尔收率为0.932（相对于戊腈）。于0℃下加碱中和、过滤、减压蒸馏、真空干燥即可制得亚戊脒。2.采用甘氨酸胺化亚戊脒合成N-羧甲基戊脒,并确定了较合适的工艺条件：甲苯为溶剂,亚戊脒与甘氨酸在20℃下反应2小时,得到产品N-羧甲基戊脒,摩尔收率为0.842（相对于甘氨酸）。3. Pinner反应阶段,选择使用甲醇钠代替液碱中和盐酸戊脒,有效地降低了反应温度的要求,减少了工艺步骤,提高了N-羧甲基戊脒的反应收率4.合成2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑时,选择使用经典的Vilsmeier反应,采用制取Vilsmeier试剂（三氯氧磷与二甲基甲酰胺反应）的同时发生氯化甲酰化反应,获得了较合适的工艺条件：N-羧甲基戊脒、三氯氧磷、二甲基甲酰胺的摩尔比为1:2.8:3.0,于60℃下加二甲基甲酰胺,控制滴加速度,使温度自动升至100℃,保温反应2小时,再水解,萃取、减压蒸馏、用异丙醇重结晶,最终得到咪唑醛,单步摩尔收率达0.83（相对于N-羧甲基戊脒）,总摩尔收率也由文献值的0.55提高为0.69（相对于戊腈）。5.考察了溶剂甲苯回收对反应产品收率和质量的影响,探讨氯化甲酰化反应生成的氯化氢气体的回收利用,研究过量的三氯氧磷产生的高含磷酸废水的处理方案。

论文目录

• 致谢
• 摘要
• Abstract
• 目次
• 1 文献综述
• 1.1 引言
• 1.1.1 高血压
• 1.1.2 抗高血压药物分类
• 1.2 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂-洛沙坦
• 1.2.1 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
• 1.2.2 洛沙坦简介
• 1.2.3 洛纱坦药理和药效
• 1.2.4 洛沙坦的合成路线
• 1.2.5 小结
• 1.3 咪唑醛的合成路线
• 1.3.1 二羟丙酮法
• 1.3.2 氨基乙酸甲酯法
• 1.3.3 氨基乙酸法
• 1.4 咪唑醛合成路线的选择
• 2 N-羧甲基戊脒的合成
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 实验原料
• 2.2.2 实验仪器
• 2.2.3 实验操作
• 2.2.4 产品分析
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 原料配比对盐酸亚戊脒收率的影响
• 2.3.2 通氯化氢温度对盐酸亚戊脒收率的影响
• 2.3.3 保温温度对盐酸亚戊脒收率的影响
• 2.3.4 保温时间对盐酸亚戊脒收率的影响
• 2.3.5 盐酸亚戊脒中和反应的优化
• 2.3.6 甘氨酸用量和温度对N-羧甲基戊脒合成的影响
• 2.3.7 反应时间对N-羧甲基戊脒合成的影响
• 2.4 本章小结
• 3 2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的合成
• 3.1 引言
• 3.2 VILSMEIER反应
• 3.3 实验部分
• 3.3.1 实验原料
• 3.3.2 实验仪器
• 3.3.3 实验操作
• 3.3.4 产品分析
• 3.4 结果与讨论
• 3.4.1 PH对咪唑醛溶解度的影响
• 3.4.2 三氯氧磷用量对咪唑醛收率的影响
• 3.4.3 二甲基甲酰胺加入温度对咪唑醛收率的影响
• 3.4.4 推测可能的反应历程
• 3.4.5 二甲基甲酰胺用量对咪唑醛收率的影响
• 3.4.6 保温温度对咪唑醛收率的影响
• 3.4.7 反应时间对咪唑醛收率的影响
• 3.4.8 试剂的回收利用
• 3.4.9 副产氯化氢的利用
• 3.5 本章小结
• 4 结论与展望
• 4.1 结论
• 4.2 展望
• 参考文献
• 附录A 咪唑醛的气质谱图
• 附录B 咪唑醛的红外谱图
• 附录C N-羧甲基戊脒的红外谱图
• 附录D 原料戊腈的分析报告单
• 作者简历