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环境响应型多嵌段共聚物的合成、自组装及应用研究

2020-12-29阅读(542)

环境响应型多嵌段共聚物的合成、自组装及应用研究

论文摘要

环境响应型共聚物对外界环境的刺激,如温度、pH值、离子强度、光、电／磁场发生改变时,这类共聚物在亲／疏水平衡以及整体结构上能发生显著的变化,使得它们适于在组织工程、药物传输体系、化学和生物传感器等领域中应用,从而引起了研究者们日益广泛的兴趣。本论文基于环境敏感水溶性高分子设计合成了一系列两亲性和全亲水性线性嵌段共聚物,重点研究了环境响应型共聚物的控制合成、组装体的构筑和结构调控,并考察了所制备聚合物胶束包埋抗癌药物阿霉素（DOX）在模拟人体环境中的药物控释行为。具体来说,本论文的工作包括以下几个方面：1.结合原子转移自由基聚合（ATRP）.开环聚合（ROP）和点击化学技术合成了结构规整的温敏型聚乙二醇-b-聚N-异丙基丙烯酰胺-b-聚己内酯（PEG-b-PNIPAM-b-PCL）三嵌段共聚物,并对共聚物的结构进行了表征。室温条件下,这种温敏型三嵌段共聚物在水溶液中自组装成以疏水嵌段PCL为核、亲水嵌段PNIPAM和PEG为壳的核-壳胶束结构。当温度高于PNIPAM的低临界相转变温度（LCST）时,PNIPAM链段逐渐塌陷到PCL核的表面,形成核-壳-冠状胶束,其流体力学直径（Dh）随温度升高而减小。2.点击化学协助ATRP和RAFT（可逆加成-断裂链转移自由基聚合）合成了线性双重刺激响应两亲性四嵌段共聚物聚乙二醇-b-聚苯乙烯-b-聚N-异丙基丙烯酰胺-b-聚甲基丙烯酸-N,N-二甲氨基乙酯（PEG-b-PS-b-PNIP AM-b-PDMAEMA）。首先,PEG和2-溴异丁酰溴酯化反应制备大分子引发剂PEG-Br,随后引发苯乙烯的ATRP聚合；两嵌段共聚物PEG-b-PS-Br利用取代反应得到PEG-b-PS-N3； PEG-b-PS-N3和RAFT链转移剂（CTA）点击反应合成两嵌段大分子链转移剂PEG-b-PS-CTA;最后,NIP AM和DMAEMA依次通过RAFT聚合制备双重刺激响应性的新型线性四嵌段共聚物PEG-b-PS-b-PNIPAM-b-PDMAEMA。聚合结果表明,两步的RAFT聚合过程都具有很好的可控性。每步反应的产物和线性两亲四嵌段共聚物通过1H NMR, FTIR和GPC进行了表征。包含pH敏感的PDMAEMA嵌段和温度敏感的PNIPAM嵌段的两亲性四嵌段共聚物在水溶液中自组装成以PS为核和杂化的PEG/PNIPAM/PDMAEMA为壳的核-壳胶束结构,通过动态光散射（DLS）和透射电镜（TEM）对胶束结构进行了表征。3.基于双官能团PEG大分子RAFT链转移剂连续引发N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM）和甲基丙烯酸-2-（二乙氨基）乙酉（?）（DEA）聚合得到多重响应亲水性ABCBA型五嵌段共聚物PDEA-b-PNIPAM-b-PEG-b-PNIPAM-b-PDEA。聚合过程呈现“活性”自由基聚合的特征,所制备的共聚物的PNIPAM和PDEA链段长度可控。多个聚合物链段的复合赋予了该五嵌段共聚物多功能化特性。聚合物溶液性质可以通过改变外界环境进行调控,如温度,pH等。例如,当溶液pH值低于PDEA嵌段的pKa且温度低于PNIPAM的LCST时,共聚物在溶液中呈高分子单链；当温度为室温而溶液呈碱性时,共聚物自组装形成以PDEA为核,PNIPAM为壳和PEG为冠的核-壳-冠状结构胶束；当溶液为酸性而温度升高时,自组装形成以PNIPAM为核,杂化的PEG/PDEA为壳的核-壳结构胶束。4.利用端羟基RAFT试剂进行己内酯（CL）开环聚合,将其作为大分子RAFT链转移剂连续引发甲基丙烯酸缩水甘油酯（GMA）和聚乙二醇甲基丙烯酸酯（PEGMA）制备三嵌段共聚物PCL-b-PGMA-b-P（PEGMA）,接着对其中间嵌段引入叠氮基团。最后,含叠氮基团的共聚物和含炔基的改性香豆素之间点击反应合成含香豆素光敏感单元的荧光共聚物。通过紫外和荧光光谱对该共聚物进行了表征。侧链含荧光基团的三嵌段共聚物在水溶液中自组装形成以疏水的PCL和含荧光的PGMA为核,亲水的P（PEGMA）为壳的核-壳胶束。考察了该胶束对抗癌药物DOX的控制释放行为。研究结果表明,当理论载药量为10wt%时,对DOX有很高的包封率（77%）,且该胶束对药物释放具有显著的可控性。MTT的实验结果表明,该聚合物胶束对胚胎成纤维细胞（3T3）和人膀胱癌细胞（UMUC3）无明显毒性。该载药体系具有优异的生物相容性、高效的药物装载率、良好的细胞体外稳定性和可控的核-壳胶束结构,在抗肿瘤药物的缓控释方面具有潜在的应用前景。

论文目录

  • 中文摘要
  • Abstract
  • 第一章 文献综述
  • 1.1 引言
  • 1.2 环境响应型嵌段共聚物的可控合成及其自组装的研究进展
  • 1.2.1 共聚物的合成方法简介
  • 1.2.2 “活性”/可控自由基聚合与点击化学结合制备环境响应型嵌段共聚物及其自组装
  • 1.3 环境响应型嵌段共聚物载药胶束研究进展
  • 1.4 本学位论文选题指导思想
  • 参考文献
  • 第二章 温敏型两亲性三嵌段共聚物PEG-b-PNIPAM-b-PCL的合成及其自组装行为研究
  • 2.1 前言
  • 2.2 实验部分
  • 2.2.1 原料和仪器
  • 2.2.2 大分子引发剂PEG-Br的合成
  • 6TREN）的制备'>2.2.3 配体三-（2-（二甲氨基）乙基）胺（Me6TREN）的制备
  • 2.2.4 ATRP法合成两嵌段共聚物PEG-b-PNIPAM
  • 3的合成'>2.2.5 PEG-b-PNIPAM-N3的合成
  • 2.2.6 ROP合成端炔基化聚己内酯（PCL）
  • 2.2.7 点击化学合成三嵌段共聚物PEG-b-PNIPAM-b-PCL
  • 2.2.8 聚合物及胶束表征
  • 2.3 结果与讨论
  • 2.3.1 三嵌段共聚物PEG-b-PNIPAM-b-PCL的制备与表征
  • 43-b-PNIPAM82-b-PCL87的温敏性研究'>2.3.2 三嵌段共聚物PEG43-b-PNIPAM82-b-PCL87的温敏性研究
  • 43-b-PNIPAM82-b-PCL87在水溶液中的自组装行为'>2.3.3 三嵌段共聚物PEG43-b-PNIPAM82-b-PCL87在水溶液中的自组装行为
  • 2.4 结论
  • 参考文献
  • 第三章 双重刺激响应型两亲性四嵌段共聚物的合成及其自组装行为研究
  • 3.1 前言
  • 3.2 实验部分
  • 3.2.1 原料
  • 3.2.2 大分子引发剂PEG-Br的合成
  • 3.2.3 通过ATRP合成两嵌段共聚物PEG-b-PS-Br
  • 3的合成'>3.2.4 PEG-b-PS-N3的合成
  • 3.2.5 S-1-十二烷基-S'-（α,α'-二甲基-α"-乙酸丙炔）三硫代碳酸酯的合成
  • 3.2.6 通过点击化学合成大分子RAFT链转移剂PEG-b-PS-CTA
  • 3.2.7 通过RAFT合成三嵌段共聚物PEG-b-PS-b-PNIPAM
  • 3.2.8 RAFT聚合合成四嵌段共聚物PEG-b-PS-b-PNIPAM-b-PDMAEMA
  • 43-b-PS24-b-PNIPAM96-b-PDMAEMA86共聚物胶束的制备'>3.2.9 PEG43-b-PS24-b-PNIPAM96-b-PDMAEMA86共聚物胶束的制备
  • 3.2.10 聚合物及胶束表征
  • 3.3 结果与讨论
  • 3.3.1 中间体PEG-b-PS的合成和表征
  • 3.3.2 炔端基CTA和大分子链转移剂PEG-b-PS-CTA的合成和表征
  • 3.3.3 PEG-b-PS-b-PNIPAM和PEG-b-PS-b-PNIPAM-b-PDMAEMA的合成和表征
  • 3.3.4 PEG-b-PS-b-PNIPAM-b-PDMAEMA的刺激响应性研究
  • 3.4 结论
  • 参考文献
  • 第四章 环境敏感全亲水性五嵌段共聚物的合成及其多重胶束化的研究
  • 4.1 前言
  • 4.2 实验部分
  • 4.2.1 原料和仪器
  • 4.2.2 S-1-十二烷基-S'-（α,α'-二甲基-α"-乙酸基）三硫碳酸酯链转移剂（CTA）合成
  • 4.2.3 大分子RAFT试剂CTA-PEG-CTA的合成
  • 4.2.4 三嵌段共聚物PNIPAM-b-PEG-b-PNIPAM的合成
  • 4.2.5 PDEA-b-PNIPAM-b-PEG-b-PNIPAM-b-PDEA的合成
  • 4.2.6 PDEA-b-PNIPAM-b-PEG-b-PNIPAM-b-PDEA胶束的制备
  • 4.2.7 聚合物及胶束表征
  • 4.3 结果与讨论
  • 4.3.1 大分子链转移剂的合成
  • 4.3.2 NIPAM的RAFT聚合制备三嵌段共聚物PNIPAM-b-PEG-b-PNIPAM
  • 4.3.3 三嵌段共聚物大分子链转移剂引发DEA的RAFT聚合
  • 4.3.4 五嵌段共聚物PDEA-b-PNIPAM-b-PEG-b-PNIPAM-b-PDEA的多重胶束化研究
  • 4.4 结论
  • 参考文献
  • 第五章 含荧光基团三嵌段共聚物的合成、自组装及其药物控释研究
  • 5.1 前言
  • 5.2 实验部分
  • 5.2.1 原料和仪器
  • 5.2.2 PCL大分子RAFT链转移剂（PCL-CTA）的制备
  • 5.2.3 PCL-b-PGMA两嵌段共聚物的合成
  • 5.2.4 PCL-b-PGMA-b-P（PEGMA）三嵌段共聚物的合成
  • 3]-b-P（PEGMA）的合成'>5.2.5 PCL-b-[PGMA-N3]-b-P（PEGMA）的合成
  • 5.2.6 7-丙炔氧基香豆素（PC）的合成
  • 5.2.7 PCL-b-[PGMA-g-PC]-b-P（PEGMA）的合成
  • 5.2.8 聚合物胶束的制备
  • 5.2.9 载有DOX胶束的制备
  • 5.2.10 聚合物的结构表征及胶束性能测定
  • 5.2.11 载药聚合物胶束的药物释放测定
  • 5.2.12 细胞培养
  • 5.2.13 聚合物胶束对3T3细胞的毒性测定（MTT法）
  • 5.2.14 聚合物胶束和载有DOX胶束对UMUC3细胞的毒性测定（MTT法）
  • 5.2.15 UNUC3细胞形态观察
  • 5.3 结果与讨论
  • 5.3.1 三嵌段共聚物PCL-b-[PGMA-g-PC]-b-P（PEGMA）的制备与表征
  • 5.3.2 含有香豆素荧光基团的三嵌段共聚物的自组装行为及其荧光性能研究
  • 5.3.3 聚合物胶束负载抗癌药物DOX及其体外释放行为
  • 5.3.4 嵌段共聚物的胶束对3T3和UMUC3细胞的毒性测定
  • 5.3.5 载有DOX的胶束的细胞内释放研究
  • 5.4 结论
  • 参考文献
  • 全文总结
  • 攻读博士学位期间发表和待发表的论文
  • 致谢

    • 相关论文文献

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