论文摘要
本课题以前期药效学评价为基础,采用现代制剂技术将盐酸小檗碱（berberine hydrochloride, BH）和木香提取物制备了pH-菌群触发型复方结肠定位片,对该制剂中药物的体外释放度和大鼠体内的释药行为进行研究,以评价该制剂的结肠定位释药特性。本论文主要包括以下几个部分：第一部分文献研究对口服结肠定位给药系统的研究进展、体内外评价方法和小檗碱的药代动力学研究进展进行了综述。第二部分盐酸小檗碱及其复方结肠定位片的制备与体外释放评价以果胶、瓜耳豆胶酶触骨架材料与药物混合,压制成片芯,采用Eudragit L100和Eudragit S100混合液包衣,制备了直径为3mm的盐酸小檗碱及其复方结肠定位片。采用反相HPLC法测定了片剂中盐酸小檗碱的含量,盐酸小檗碱在0.82～40.80mg·L-1浓度范围内线性关系良好（r=1）,方法回收率>95%,RSD<3%,精密度、重复性、稳定性均符合要求,可用于盐酸小檗碱及其复方结肠定位片的含量测定。盐酸小檗碱结肠定位片中小檗碱含量为252.6 mg·g-1 （n=6）,复方片中小檗碱的含量为269.6 mg·g-1 （n=6）。以人工胃液（0.1mol·L-1HCl）,人工小肠液（pH6.8 PBS）,人工结肠液（pH 5.8 PBS,含果胶酶0.5g·L-1,β-甘露聚糖酶0.5g·L-1）分别为0～2h,2～5h和5～12h的释放介质,分别测定了盐酸小檗碱及其复方结肠定位片12h内的体外释放度。结果表明,片剂在模拟胃、小肠环境的介质中,药物释放较少,4h累积释放度<10%,在含果胶酶和β-甘露聚糖酶的人工结肠液中药物释放明显加快,9h累积释放度>90%,具有菌群触发型结肠定位给药系统的释药特性。第三部分盐酸小檗碱及其复方结肠定位片在大鼠胃肠道的释药研究将盐酸小檗碱混悬液、盐酸小檗碱及其复方结肠定位片大鼠灌胃给药,分别于22h内各时间点采集大鼠胃、近端小肠（小肠上2/3段）、远端小肠（小肠下2/3段）、盲肠和结肠段的内容物和组织样品,以巴马汀为内标,HPLC法检测大鼠各段胃肠道组织和内容物中小檗碱的的经时变化。实验首先建立了相关的含量测定方法：（1）建立了大鼠各段胃肠道内容物中小檗碱的HPLC含量测定方法。各内容物样品中小檗碱的线性范围为0.10-20.0mg·L-1,所建诸方法线性关系良好（r>0.999）,日内和日间精密度RSD<10%,回收率在85%～115%,稳定性符合要求,可用于大鼠胃肠道内容物中小檗碱的含量测定。（2）建立了大鼠各段胃肠道组织中小檗碱的含量测定方法。各组织样品中小檗碱的线性范围为0.05-10.00mg.L-1,线性关系良好（r>0.999）,方法的日内和日间精密度、回收率、稳定性符合要求。与盐酸小檗碱混悬液灌胃组（BH组）比较,盐酸小檗碱及其复方结肠定位片组大鼠胃肠道内的释药行为有所不同,表现在（1）盐酸小檗碱及其复方片组大鼠各段胃肠道组织和内容物样品中2h均未检测到小檗碱,存在明显的时滞,片剂4h于大鼠远端小肠开始释药,4～6h迅速释放于盲肠。（2）盐酸小檗碱及其复方片组22h内在大鼠胃和近端小肠腔道内及组织中基本无小檗碱的分布,药物主要分布于大鼠的盲肠和结肠部位。（3）片剂组大鼠结肠腔道内和组织中小檗碱的分布量明显高于BH组。盐酸小檗碱及其复方结肠定位片组大鼠结肠腔道内的小檗碱的药量.时间曲线下面积（AUC0-22h）分别为BH组的5.1倍和3.9倍；结肠组织中小檗碱的AUC0-22h分别是BH组2.7和3.6倍。说明盐酸小檗碱及其复方结肠定位片在大鼠胃、近端小肠不释放,片剂转运至盲、结肠部位后,大量释放药物,具有结肠定位给药系统的释药特点。第四部分复方结肠定位片大鼠血浆药动学研究建立了大鼠血浆中小檗碱的HPLC含量测定方法,采用Zorbax SB-C18（250 mm×4.6 mm,5μm）;流动相：乙腈-0.033mol·L-1 KH2PO4 （29:71, H3PO4调pH 3.0）；流速：1.OmL·min-1;柱温30-C；检测波长：345nm。小檗碱浓度在0.02-0.40mg.L-1的范围内线性关系良好（r=0.9988）；低、中、高浓度的方法回收率分别为（101.6+8.2）%,（100.0+3.2）%和（101.3+3.5）%,RSD均小于10%；日内和日间精密度良好,稳定性符合相关要求。对大鼠灌胃给予盐酸小檗碱混悬液、盐酸小檗碱及其复方结肠定位片后22h内血药浓度进行了监测。结果表明,复方结肠定位片组2h血浆中未检测到小檗碱,4-22h大鼠血药浓度较恒定。Cmax为0.25mg.L-1,Tmax为6h,与BH组比较（Cmax为1.13mg.L-1,Tmax为2h）,Cmax降低,Tmax延长,具有缓控释制剂的释药特点。以BH组为参比,复方结肠定位片组的大鼠结肠靶向释药指数DDI为8.46,分别是远端小肠和盲肠的7.3倍和3.6倍,具有结肠定位释药特点。本课题以果胶和瓜尔豆胶（1：1）为酶触降解材料制备了骨架型片芯,结合现代制药技术制备了中药复方pH.菌群触发型结肠定位片,工艺简便,可行性好。体内评价对多部位（分段胃肠道内容物、组织、血浆）、多时间点药物含量、分布变化进行了研究,系统评价了制剂的结肠定位释药特性,构建了体内综合评价体系。对探讨新型给药系统在中药复方中的适宜性提供一定的实验基础；对满足中医临床需要,提高临床用药的顺应性具有较好的实用价值。
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