抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成工艺优化

论文摘要

盐酸度洛西汀,化学名（S）-N-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）-1-丙胺盐酸盐,商品名为Cymbalta,5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）,能有效抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取。临床上用于治疗重症抑郁症,女性应激性尿失禁及糖尿病性外周神经疼痛。文献报道的度洛西汀的合成方法有多种,本文对度洛西汀的合成方法进行了综合分析,确定了以2-乙酰噻吩为起始原料,经六步反应合成盐酸度洛西汀,涉及Mannich反应、硼氢化钠还原、S-（+）扁桃酸拆分、成醚、去甲基、成盐等反应步骤。各具体步骤通过对反应原料的摩尔配比、溶剂量、反应温度、反应时间及其他可替代方法的具体分析操作来提高合成的收率,本研究的主要目的是对盐酸度洛西汀的合成工艺路线进行优化改进,以提高产率,降低经济成本。面包酵母（Baker’s yeast）是被广泛利用的廉价微生物之一,能催化大多数的羰基酯的不对称还原反应,酵母中存在着丰富的氧化还原酶,可催化各种羰基化合物的不对称还原,具有高度的立体选择性,而且在催化反应过程中只需添加廉价的碳源就能使细胞再生出催化不对称还原所需的价格昂贵的各式辅酶,同时所有的酶及辅酶都在相对温和的反应环境中不易失活,有利用催化反应的持续进行。面包酵母价廉易得,操作安全,使用方便,对人体无害。本文尝试用面包酵母不对称还原度洛西汀中间体,代替了原路线中的硼氢化钠还原,S-（+）扁桃酸拆分步骤,节约了工艺成本。同时比较了各种性质的有机溶剂,发现了有机溶剂的改变对面包酵母的选择性影响较大,确定了以水为反应溶剂。详细探讨了不对称还原反应的有机溶剂抑制剂的选择、能源供体的选择及配比,底物浓度,酵母量,反应体系的pH,反应的温度,反应时间等因素,综合考虑各项指标,提高产率及转化率。通过对合成工艺的各种方法的探讨研究及改进,最后产品的总收率为18.6%。关于生物催化中的面包酵母不对称还原步骤,还未见国内外的相关报道。

论文目录

• 摘要
• 英文摘要
• 1. 引言
• 1.1 抑郁症治疗的生物学基础
• 1.2 抗抑郁药的研究进展
• 1.3 抗抑郁药的发展趋势
• 1.4 盐酸度洛西汀简介
• 2. 设计思想
• 2.1 度洛西汀的合成路线综述
• 2.2 度洛西汀合成路线的设计
• 3. 实验部分
• 3.1 试剂与仪器
• 3.2 盐酸度洛西汀的合成
• 3.3 （R）-N,N-二甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）丙胺的消旋化实验讨论
• 4.N N-二甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）丙胺的不对称酶法还原
• 4.1 不对称合成法简述
• 4.2 生物催化不对称反应
• 4.3 面包酵母简介
• 4.4 实验部分
• 4.5 实验小结
• 参考文献
• 综述
• 参考文献
• 致谢
• 附录1 攻读学位期间发表论文目录
• 附录2 各步骤结构图谱