新型手性选择剂的合成及其毛细管电泳分离分析研究

论文摘要

高效毛细管电泳（HPCE）是近年来发展起来的一种简便、高效、灵敏、快速和微量的液相微分离分析技术,广泛应用于生命科学、化学和药学等研究领域,特别是在手性化合物分离、药物分析、生物大分子分析和环境分析等领域受到人们越来越多的关注,现已成为手性药物分离中有效的检测手段之一。在毛细管电泳手性分析中,通常是将手性选择剂加入背景电解质中构建手性分离环境,在分离过程中由于不同构型的对映体与手性选择剂的相互作用不同,导致不同对映体的有效电泳淌度不同,最终达到分离的目的。本论文以天然β-环糊精（β-CD）为基础,合成了4种新型手性选择剂,并用于毛细管电泳分离和测定手性邻二醇、手性芳香仲醇和手性氨基酸等多种手性化合物,并对手性分离的原理进行了初步探讨。主要研究工作有以下几个方面:1.在文献基础上,以CaH2为缚酸剂,合成了用于不对称双羟基化反应（AD反应）的手性配体（QN）2PHAL,将其用于8种潜手性烯烃的AD反应,取得了良好的实验结果。在此基础上,以天然β-CD作为毛细管电泳手性选择剂,建立了快速有效的分离8种烯烃AD反应产物对映体的新方法,并探讨了影响手性分离的若干原因。在优化的电泳条件下,所有邻二醇对映体在15min内都实现了基线分离。用所建立的方法测定了AD反应合成样品的化学纯度和百分对映体过量值（%ee）。该法的测定结果与HPLC测定结果相一致。2.通过对β-环糊精结构中C6-位的修饰,合成了2种阳离子型氨基化-β-环糊精（β-CDen和β-CDdien）手性选择剂。对氨基化-β-环糊精合成过程中的重要中间体（6-OTs-β-CD）的合成方法进行了改进,简化了操作步骤,将化学产率从11%提高到23%。然后在DMAP催化作用下该中间体分别与过量的乙二胺和二亚乙基三胺作用,分别以50.3%和51.6%的产率得到β-CDen和β-CDdien。在此基础上,将合成的二种氨基化-β-环糊精用于手性拆分中性邻二醇对映体,取得了良好的手性分离效果,其手性识别能力明显优于天然中性β-环糊精,特别是对端基手性邻二醇表现出更加独特的手性识别作用。以β-CDen为优选的手性选择剂,建立了毛细管电泳分离分析8种手性邻二醇的新方法,在优化条件下8种手性邻二醇均得到基线分离。用建立的方法测定了8种不对称二羟化反应产物的百分对映体过量值（%ee）,并与HPLC方法的测定结果比较,二者完全一致。3.以高磺化-β-CD作为毛细管电泳手性选择剂,建立了有效分离7种手性芳香仲醇对映体的新方法,在优化的电泳条件下,所有芳香仲醇对映体均实现了基线分离。用所建立的方法测定了芳香酮不对称氢转移反应产物芳香仲醇的百分对映体过量值（%ee）,其测定结果与GC和HPLC测定结果完全一致。4.以天然L-（+）-酒石酸为原料,经酯化、羟基保护、还原、与MsCl酯化、叠氮化、催化还原等六步反应合成了（2S,3S）-（+）-2,3-O-异丙叉-1,4-丁二胺。再以（1R,2R）-（-）-1,2-二氨基环己烷和（2S,3S）-（+）-2,3-O-异丙叉-1,4-丁二胺为原料,在天然β-环糊精结构中引入二类不同的手性基因中心,分别合成了二种新的阳离子型手性胺-β-环糊精手性选择剂,将二者用于毛细管电泳手性拆分阴离子化合物。在100mmol·L-1NaH2PO4-Na2HPO4缓冲体系中,20℃柱温,15kV操作电压下,对10种丹酰化氨基酸和N-乙酰苯丙氨酸对映体进行了手性拆分,取得了良好的分离效果,同时,对4种氨基酸混合样品进行分析,亦取得了满意的对映体分离。

论文目录

• 缩略语表
• 中文摘要
• 英文摘要
• 第一章 文献综述
• 第二章 区带毛细管电泳法分离分析手性邻二醇
• 2.1 引言
• 2.2 材料和方法
• 2.3 手性配体和手性邻二醇的合成
• 2.3.1 1,4-二氯-2,3-二氮杂萘的合成
• 2.3.2 （QN）2PHAL 的合成
• 2.3.3 对映体纯邻二醇的合成
• 2.3.4 外消旋邻二醇的合成
• 2.4 结果与讨论
• 2.4.1 手性拆分原理
• 2.4.2 硼酸盐缓冲液pH 值对分离度和迁移时间的影响
• 2.4.3 β-CD 浓度对分离度和迁移时间的影响
• 2.4.4 硼酸盐缓冲液浓度对分离度和迁移时间的影响
• 2.4.5 温度对分离度和迁移时间的影响
• 2.4.6 运行电压对分离度和迁移时间的影响
• 2.4.7 有机调节剂对分离度和迁移时间的影响
• 2.4.8 优化条件下的对映体分离
• 2.4.9 电泳图有关问题的解释
• 2.4.10 重现性、线性和灵敏度试验
• 2.4.11 准确度和精密度试验
• 2.4.12 样品测定
• 2.5 结论
• 参考文献和注释
• 第三章 胺化和双胺化β-环糊精的合成及其在毛细管电泳拆分手性邻二醇中的应用
• 3.1 引言
• 3.2 材料和方法
• 3.3 阳离子胺化-β-环糊精的合成
• 3.3.1 6-去氧-6-对甲苯磺酰基-β-环糊精的合成
• 3.3.2 单-（6-乙二胺基-6-脱氧）-β-环糊精的合成
• 3.3.3 单-（6-二亚乙基三胺基-6-脱氧）-β-环糊精的合成
• 3.4 结果与讨论
• 3.4.1 分离体系的确定
• 3.4.2 手性选择剂的种类对分离的影响
• 3.4.3 β-CDen 浓度对分离度的影响
• 3.4.4 缓冲溶液pH 值对分离度的影响
• 3.4.5 硼酸盐浓度对分离度的影响
• 3.4.6 温度对分离度的影响
• 3.4.7 电压对分离度的影响
• 3.4.8 端基邻二醇的分离
• 3.4.9 优化条件下的对映体分离
• 3.4.10 样品测定
• 3.5 结论
• 参考文献和注释
• 第四章 磺酰化-β-环糊精毛细管电泳分离分析手性芳香仲醇
• 4.1 引言
• 4.2 材料和方法
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 背景电解质类型对分离的影响
• 4.3.2 S-β-CD 浓度对分离度和迁移时间的影响
• 4.3.3 缓冲溶液酸度对分离度和迁移时间的影响
• 4.3.4 缓冲液浓度对分离度和迁移时间的影响
• 4.3.5 毛细管柱温和工作电压对分离度和迁移时间的影响
• 4.3.6 优化条件下的电泳分离
• 4.3.7 样品测定
• 4.4 结论
• 参考文献
• 第五章 手性胺-β-环糊精的合成及在 CE 拆分氨基酸衍生物中的应用
• 5.1 引言
• 5.2 材料和方法
• 5.3 手性胺-β-环糊精的合成
• 5.3.1 单-[6-（15,2S）-（+）-环己二胺基]-β-环糊精的合成
• 5.3.2 单-[6-（25,3S）-（+）-2,3-O-异丙叉-1,4-丁二胺基]-β-环糊精的合成
• 5.3.3 氨基酸的衍生化
• 5.4 结果与讨论
• 5.4.1 手性拆分原理
• 5.4.2 缓冲溶液的选择及其浓度对分离的影响
• 5.4.3 以β-CDchd 为手性选择剂对 Dns-AAs 对映体的手性分离
• 5.4.4 以β-CDipbd 为手性选择剂对 Dns-AAs 对映体的手性分离
• 5.4.5 混合氨基酸样品的分离
• 5.5 结论
• 参考文献
• 全文总结
• 附录
• 个人简历和研究成果
• 致谢