论文题目: 抗癌药物紫杉醇和免疫增强剂胞壁酰二肽共轭物的化学生物学研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 药物化学
作者: 刘刚
导师: 李旭琴
关键词: 紫杉醇,胞壁酞二肽,抗肿瘤活性,免疫增强,协同作用
文献来源: 中国协和医科大学
发表年度: 2005
论文摘要: 紫杉醇治疗肿瘤临床效果确切，目前临床上广泛用于卵巢癌、乳腺癌以及非小细胞肺癌等的治疗。但由于其水溶性差、多药耐药性以及骨髓抑制等缺点，造成制剂困难、临床上使用剂量限制性毒性等。为解决这一问题，通过研究紫杉醇抗肿瘤作用机理，结合本课题组在实际工作中研究胞壁酰二肽的基础，本论文首次假设并提出强效免疫增强剂胞壁酰二肽衍生物与化疗药物紫杉醇共轭，将可得到兼有免疫增强和化学治疗的新型药物。同时高疏水性的紫杉醇和高亲水性的胞壁酰二肽衍生物的结合无疑也会改善双方的物理性质，为临床制备低副作用的药物提供了可能。 通过仔细分析考察紫杉醇和胞壁酰二肽各自的构效关系以及化学反应性，本论文主要进行了固相合成胞壁酰二肽与紫杉醇共轭物及其合成其化学库的化学方法学研究。论文中最终采用固相有机合成(SPOS)和液相有机合成(LPOS)相结合的化学方法，以赖氨酸衍生的丁二酸作为连接臂，分别在紫杉醇的2′-O，7-O以及3′-N位与胞壁酰二肽衍生物相连接，合成得到了紫杉醇与胞壁酰二肽的三类共轭物，该方法历经约48步反应，涉及9个关键中间体的合成。并且通过多样性反应引入构建单元，组建起多样性共轭物化学库，共组合合成得到114个目标化合物。采用制备HPLC纯化了其中44个最终产物，全部为新化合物。这些化合物的结构通过IR、HPLC-MS、1D-NMR及2D-NMR谱学方法加以证明。运用本论文报道的紫杉醇与胞壁酰二肽在固相载体上共轭的化学策略，采用射频编码技术使组合合成紫杉醇和胞壁酰二肽共轭物多样性化合物库成为现实，从而为寻找新型多功能抗肿瘤药物先导化合物打下良好的物质基础。论文的研究结果是目前国际上第四个报道的通过固相组合化学方法制备的紫杉醇衍生物化学库。 通过对本论文合成得到的化学库中的化合物活性筛选，我们发现了几个保留抗肿瘤活性、并且产生化学治疗和免疫治疗协同作用的前药，部分化合物毒性明显低于紫杉醇。这一实验结果很好地证明了本课题的立题思想。另外通过测定其
论文目录:
摘要
Abstract
第一章 前言
1.1.引言
1.2.天然产物的组合合成研究进展
参考文献
1.3.紫杉醇衍生物的合成研究进展
参考文献
第二章 课题设计
2.1.立体依据
2.2.合成路线设计
参考文献
第三章 胞壁酰二肽与紫杉醇侧链共轭物3′-N-MTC及其化学库的合成研究
3.1.简介
3.2.目标化合物的合成
3.3.共轭物化学库的制备
3.4.小结
参考文献
第四章 胞壁酰二肽与紫杉醇侧链共轭物2′-O-MTC及其化学库的合成研究
4.1.简介
4.2.目标化合物的合成
4.3.共轭物化学库的制备
4.4.小结
参考文献
第五章 胞壁酰二肽与紫杉醇母核共轭物7-O-MTC及其化学库的合成研究
5.1.简介
5.2.目标化合物的合成
5.3.共轭物化学库的制备
5.4.小结
参考文献
第六章 实验部分
6.1.第三章实验部分
6.2.第四章实验部分
6.3.第五章实验部分
参考文献
第七章 活性、水溶性评价结果与讨论
第八章 论文总结
附录部分
附录1：药理测试结果
附录2：化合物的附图
附录3：合成化合物一览
附录4：缩略语
附录5：博士在读期间发表的学术论文
致谢
原创性及知识产权声明
发布时间: 2006-10-13
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