HLA-DRB1、DQB1多态性与肿瘤化疗副损伤的关联

论文摘要

化疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞的分化的一种治疗方式,它是一种全身性治疗手段对原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用,是目前肿瘤治疗中最常用的手段之一。同时,化疗药物的副损伤也较大,其在杀伤肿瘤细胞的同时,又杀伤正常组织的细胞,因而会对组织器官造成损害,使病人因恶心、呕吐、腹泻、乏力、食欲不振、白细胞减少和血小板下降等副作用而无法坚持治完全疗程,其发生发展涉及到多器官多组织。现今肿瘤化疗中多采用“标准化疗”的方式,这种方法是按照肿瘤发生的部位来选择化疗药物的。但肿瘤本身以及不同病人之间存在异质性,常会导致患者对“标准化疗”的敏感性和毒副作用差异很大。同一个人,某些化疗药物会对其有很好的疗效,毒副作用小;而另一些药物则对其疗效差,毒副作用强,甚至于有些药物对有些人是致死性的。“标准化疗”存在很大的局限性,因此,以药物基因组学为指导,认识个体基因的差异——遗传多态性,对开展肿瘤个体化的药物治疗具有重要的临床意义。遗传多态性是药物反应中个体差异的遗传基础,通过识别特定的多态基因型与药物疗效及毒性的关系,可为个体化治疗提供依据。随着对肿瘤化疗药物的研究,人们发现一些药物的疗效和毒副作用和一些基因位点紧密相关,其机理往往是若干位点的变化使药物代谢基因的活性下降,有些则直接造成该基因活性的丧失,从而使药物代谢产生障碍并引起一系列严重的化疗毒副反应。如与肿瘤化疗药物代谢相关的二氢嘧啶脱氢酶（DPD）,是一种主要参与嘧啶分解代谢的酶,是常用化疗药物5-氟尿嘧啶（5-FU）体内代谢的限速酶,在5-FU分解代谢中起关键作用。DPD基因第14内含子的第1个碱基由G变为A将会引起mRNA剪切变化,使该酶失活,进而影响5-FU这种药物的分解代谢,造成治疗过程中有毒药物在体内的积累,引起严重的毒副反应。该基因突变型的癌症患者接受5-氟尿嘧啶治疗即会产生强烈的毒副作用甚至死亡。正因为如此,如果能对这些相关基因位点多态性进行检测,预判药物对病人产生的效果及不良作用,实现化疗的针对性用药,就能从根本上缓解肿瘤患者的痛苦,改善病人的生存质量,并提高其在化疗过程中的生存概率。HLA是人主要组织相容性抗原,由于它是首次在白细胞表面表现故被称为人白细胞抗原,编码HLA的基因群称为HLA复合体,位于人6号染色体短臂,是迄今为止发现的具有高度多基因性和多态性的最复杂的基因群,有224个基因座位,1029个等位基因。对HLA的研究于人类具有重要的意义,如特定HLA抗原型别与疾病有一定的相关性,其中HLA- DRB1、DQB1抗原表达异常可以介导肿瘤的发生发展,是人类最复杂的遗传系统,最具遗传多态性,不同人种、不同个体、不同肿瘤的情况各异。但至今尚未有HLA- DRB1、DQB1多态性与肿瘤化疗副损伤的关联的研究报道。目的:本实验通过不同肿瘤患者在化疗前和化疗结束时血液、生化检验指标的变化,以及其与HLA-DRB1、DQB1多态性的关联,以期找到肿瘤化疗副损伤的相关的基因。方法:选取24例恶性肿瘤病人（肝癌、肺癌、大肠癌）,均除外高血压、糖尿病、肾功能不全、心脏病等疾病。提取各病例患者的DNA,以多聚酶链反应-序列特异性引物（PCR-SSP）法检测其HLA- DRB1、DQB1的多态性。同时检测肿瘤患者化疗前和化疗结束时的各项检验指标,包括hs-CRP、WBC、NEUT#、LYM#、MO#、RBC、HGB、PLT、TBA、TBIL、DBIL、TP、ALB、ALT、AST、ALP、GGT、GLU、Urea、CR、UA、Ca2+、Mg2+、P3+、K+、Na+、Cl-等多项。全部数据采用SPSS13.0统计软件进行处理,分析化疗前和化疗结束时各检验指标变化与HLA- DRB1、DQB1多态性的（非）线性关系。结果: hs-CRP、WBC、NEUT#、MO#、TBIL、DBIL、ALT、AST、ALP、GGT、GLU、Urea、CR、Na+、Cl-化疗结束时较化疗前显著升高;LYM#、RBC、HGB、PLT、TBA、TP、ALB、UA、Ca2+、Mg2+、P3+化疗结束时较化疗前显著降低（P<0.05）。Urea的升高与HLA-DQB1*05有相关性;hs-CRP的升高与HLA- DQB1*02有相关性;TBIL的升高与HLA-DQB1*02有相关性;DBIL的升高与HLA-DQB1*02有相关性;TP的降低与HLA-DQB1*02有相关性;PLT的降低与HLA-DQB1*02有相关性,升高与HLA-DRB1*12有相关性;TBA的降低与HLA-DRB1*08有相关性,升高与HLA-DRB1*15有相关性;Ca2+的降低与HLA-DQB1*02有相关性;Cl-的升高与HLA-DQB1*05和HLA-DRB1*07有相关性;Na+的升高与HLA-DRB1*08有相关性;GGT的升高与HLA-DRB1*15有相关性。结论:1、Urea、hs-CRP、DBIL、TBIL、TP、PLT、TBA、Ca2+、Cl-、Na+、GGT是化疗损伤的敏感因子,且它们的变化与HLA-DQB1*02*05和HLA-DRB1*07*08*12*15等位基因具有相关性;2、肿瘤化疗对各种检验指标都有不同程度的影响,并且可能与HLA基因多态性有关;3、HLA可能是肿瘤化疗副损伤的标志性基因。

论文目录

• 一、正文
• （一） 中文摘要
• （二） 英文摘要
• （三） 前言
• （四） 对象和方法
• （五） 结果
• （六） 讨论
• （七） 结论
• （八） 参考文献
• 二、文献综述
• （一） 综述
• （二） 参考文献
• 三、致谢
• 四、个人简历