论文摘要
目的利用表面增强激光解析电离飞行时间质谱（SELDI-TOF-MS）技术，比较结直肠癌组与对照组（结直肠良性疾病患者和健康人）、结直肠癌患者术前术后组及原发性结直肠癌组与结直肠癌转移组的血清蛋白组学，寻找用于结直肠癌早期诊断、疗效预测和转移监测的特异性蛋白标志物，探讨所筛选出蛋白标志物的应用价值。方法收集结直肠癌患者、结直肠良性疾病患者和健康人的血清，将血清标本随机分为训练组和测试组。其中，训练组包括63例结直肠癌患者和46例对照（20例结直肠良性疾病患者，26例健康人）；测试组包括48例结直肠癌患者和25例对照（11例结直肠良性疾病患者，14例健康人）。利用从训练组筛选出的差异蛋白标志物组合，建立结直肠癌诊断模型，用测试组盲法验证该模型，并与常规肿瘤标志物CEA、CA199和CA242的联合应用比较；同时将结直肠癌患者术后和术前血清蛋白质谱进行对比分析；根据术后病理诊断，将结直肠癌患者分为原发性结直肠癌组和结直肠癌转移组，筛选用于监测结直肠癌转移的差异蛋白标志物。结果1．WCX2芯片蛋白质谱的重复性分析利用All-in-one标准蛋白芯片和质控血清，成功地对SELDI-TOF-MS技术测定的蛋白质图谱进行了重复性测试。将同一标本分别在同一芯片八个点上同时检测（批内），且在不同日的三个芯片上分析（批间），得到蛋白峰位置的批内和批间变异系数分别为0.04％和0.05％；蛋白峰标准化强度（峰高）的批内和批间变异系数分别为11％和14％；提示每日抽样及仪器操作无明显差异，可以保证本研究结果的可靠性。2．筛选结直肠癌患者血清特异性标志物在分子量2000～30000Da范围内共检测到127个蛋白峰，用BiomarkerWizard软件比较结直肠癌组和对照组血清质谱，发现26个峰有明显差异。将差异蛋白峰导入Biomarker Pattern统计分析软件，对结直肠癌组与对照组进行分组统计，结果发现用平均分子量分别为3191.5Da、3262.9Da、3396.3Da和5334.4Da的四个差异蛋白组成的诊断模型，可以正确地将结直肠癌患者与非癌患者分组，敏感性和特异性分别为90.3％和95.7％。这四个蛋白在结直肠癌患者组均高表达（P＜0.0001）。用此模型对测试组进行盲法检测，48例结直肠癌患者中有42例被正确诊断为结直肠癌，其中包括8例Dukes’A期结直肠癌患者，正确分组率为87.5％；32名非癌患者中有30名被正常分组，正确分组率达93.7％。3．结直肠癌患者术前术后组血清蛋白质谱变化在相同条件及参数下，对31例结直肠癌术后患者血清进行分析，并与术前组的蛋白质谱进行对比研究。发现术后组中有27例患者平均分子量为2753.8Da和4172.4Da的两个蛋白表达量显著下降（87.5％）。经测试组盲法验证，测试组16例术后患者中13例发现这两个蛋白低表达，敏感性达81.3％。4．原发性结直肠癌与结直肠癌转移患者血清蛋白质谱的变化应用WCX2蛋白芯片和Biomarker Wizard软件，对原发性结直肠癌组与结直肠癌转移组的血清蛋白质谱进行对比研究。结果发现平均分子量为9184.4Da和9340.9Da的两个蛋白表达有明显差异。所有Dukes’A期患者及15例Dukes’B期患者中的13例均高表达这两种蛋白，而14例Dukes’C期患中的11例及所有Dukes’D期患者中表达均显著下调。5．血清CEA、CA199和CA242联合应用检测结果联合应用此三种肿瘤标志物诊断结直肠癌患者，灵敏度和特异性分别为62.4％和86.2％。很显然，CEA、CA199和CA242联合应用诊断结直肠癌的敏感性明显低于我们利用SELDI-TOF-MS技术建立的诊断模型（P＜0.0005）。结论1．证实应用SELDI-TOF-MS技术获得结直肠癌血清蛋白图谱的实验方法稳定可靠，具有良好的重复性。2．在国内首次筛选出平均分子量为3191.5Da、3262.9Da、3396.3Da和5334.4Da的四个蛋白标志物组成的诊断模型，能够对结直肠癌患者进行早期诊断，且其敏感性优于常规肿瘤标志物CEA、CA199和CA242联合应用。3．在国内首次发现平均分子量为2753.8Da和4172.4Da两个差异蛋白在结直肠癌术后组表达明显下降，这两个蛋白可能是原癌基因蛋白，对结直肠癌患者预后判断有重要的临床意义，为治疗方案的改善以及理解肿瘤发生分子机制提供了新的思路。4．在国内首次进行结直肠癌转移与非转移患者血清蛋白组学比较分析，发现平均分子量为9184.4Da和9340.9Da的两个蛋白在结直肠癌转移组表达明显下调，这两种蛋白可能是转移相关蛋白，为结直肠癌转移机制的研究提供理论基础。
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