尼群地平片体内外相关性研究

论文摘要

尼群地平片（Nitrendipine tablets）市售厂家众多，内在质量参差不齐，虽然同一厂家不同制剂的体外溶出度均符合中国药典标准，但药动学行为存在差异，这也是导致药物临床疗效千差万别的主要原因之一。尼群地平又是治疗危及生命疾病的重要药物，所以，提高其制剂质量的研究工作势在必行。本文通过不同溶出度测定条件对10个厂家的尼群地平片进行了质量再评价，通过Beagle犬体内药动学试验，对其中质量较好厂家的制剂和在不同溶出条件下溶出行为存在差异的厂家的制剂进行了体内外相关性研究，旨在筛选出合理的体外溶出条件，提高不同厂家同一品种的内在质量，使其对不同患者均具有相当的临床疗效。建立了紫外分光光度法用于尼群地平片的含量测定。测定了10个厂家尼群地平片的含量，均符合中国药典2005年版要求，不同厂家制剂间含量差异较大。采用中国药典2005年版尼群地平片项下含量均匀度测定方法测定了10个厂家尼群地平片的含量均匀度，同一厂家制剂每片问含量存在较大差异。采用不同条件对10个厂家尼群地平片进行溶出度考察，并测定了尼群地平在不同介质中的平衡溶解度。溶出度测定结果表明，10个厂家制剂的体外溶出度均符合中国药典2005年版要求，各厂家制剂溶出行为差异较大。10个厂家制剂的体外溶出度均不符合《日本医疗用医药品品质情报集》（Pharmacy Japan-Orange book）方法要求，两种标准规定方法对制剂区分能力不同。改变溶出介质中表面活性剂十二烷基硫酸钠（SDS）的浓度、pH值、转速等条件，测定了不同厂家尼群地平片的溶出度，溶出度数据用美国食品药品监督管理局（FDA）推荐的相似因子法进行统计分析。结果表明，SDS浓度为0．5％时，满足漏槽“条件”，可以区分制剂优劣，与中国药典2005年版方法区分能力不同。表面活性剂浓度越高，区分制剂能力降低，尼群地平的溶出不受pH值影响，转速降低，累积溶出百分率下降。对10个厂家中质量较好的尼群地平片和在不同条件下溶出结果存在差异厂家的尼群地平片进行了Beagle犬体内药动学试验，从药时曲线可以看出，3个厂家制剂的体内吸收情况与溶出介质为0．5％SDS水溶液的体外溶出试验结果存在平行关系，体外溶出试验结果可以预测体内吸收，控制制剂质量。采用Loo-Riegelman方法进行体内外相关性研究，以体内吸收分数与相同时间点的累积溶出百分率进行加权最小二乘法回归，溶出介质为0．5％SDS水溶液的溶出度测定法较中国药典2005年版方法体内外相关性好，溶出介质为0．5％SDS水溶液，转速较高时，体内外相关性较好。本文研究结果表明，选择溶出条件为中国药典2005年版附录XC第二法，溶出介质为0．5％SDS水溶液，900ml，转速为75 r／min，限度为45 min时累积溶出百分率为标示量的70％，并建议120 min时，累积溶出百分率应达标示量的90％，该条件可以达到区分制剂优劣，预测制剂体内吸收情况，保证药效充分发挥的目的。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 药品、材料和仪器
• 前言
• 一、市售制剂体外溶出度研究
• 二、市售制剂体内外相关性研究
• 三、市售制剂再评价
• 四、立题依据与意义
• 五、研究内容
• 第一章 不同厂家尼群地平片含量测定与含量均匀度测定
• 1.1 尼群地平的基本性质
• 1.2 尼群地平片的含量测定
• 1.2.1 含量测定方法的建立
• 1.2.1.1 最大吸收波长的确定
• 1.2.1.2 标准曲线的建立
• 1.2.1.3 含量测定方法
• 1.2.1.4 精密度试验
• 1.2.1.5 回收率考察
• 1.2.2 实验结果
• 1.3 尼群地平片的含量均匀度测定
• 1.3.1 含量均匀度的测定方法
• 1.3.2 实验结果
• 1.4 讨论与小结
• 第二章 不同厂家尼群地平片的体外溶出度测定
• 2.1 中国药典2005年版尼群地平片项下的溶出度测定法
• 2.1.1 对照品储备液的制备
• 2.1.2 分析方法认证
• 2.1.2.1 标准曲线的建立
• 2.1.2.2 精密度试验
• 2.1.2.3 稳定性试验
• 2.1.3 溶出度测定
• 2.2 《日本医疗用医药品品质情报集》尼群地平片项下的溶出度测定法
• 2.2.1 色谱条件
• 2.2.2 对照品储备液的制备
• 2.2.3 系统适用性
• 2.2.4 分析方法认证
• 2.2.4.1 标准曲线的建立
• 2.2.4.2 重复性试验
• 2.2.4.3 稳定性试验
• 2.2.5 溶出度测定
• 2.3 不同条件下尼群地平片的溶出度测定
• 2.3.1 体外溶出度测定方法的建立
• 2.3.1.1 最大吸收波长的确定
• 2.3.1.2 标准曲线的建立
• 2.3.1.3 溶出度测定样品溶液的稳定性
• 2.3.1.4 精密度试验
• 2.3.1.5 溶出度测定方法
• 2.3.2 不同介质中溶解度的测定
• 2.3.3 不同浓度SDS下尼群地平片的溶出度测定
• 2.3.3.1 不同浓度SDS对不同厂家尼群地平片溶出的影响
• 2.3.3.2 不同浓度SDS对同一厂家尼群地平片溶出的影响
• 2.3.4 不同pH值下尼群地平片的溶出度测定
• 2.3.5 不同转速下尼群地平片的溶出度测定
• 2.4 讨论与小结
• 第三章 不同厂家尼群地平片Beagle犬体内药动学研究
• 3.1 尼群地平片体内分析方法的建立
• 3.1.1 色谱条件
• 3.1.2 贮备液的制备
• 3.1.3 血浆样品处理与测定
• 3.1.4 血浆样品分析方法的建立和确证
• 3.1.4.1 方法专属性考察
• 3.1.4.2 标准曲线的建立与线性范围
• 3.1.4.3 精密度
• 3.1.4.4 提取回收率
• 3.1.4.5 方法回收率
• 3.2 体内药动学研究
• 3.2.1 试验药品的选择
• 3.2.2 给药方案
• 3.2.3 生物样品采集与处理
• 3.2.4 体内血药浓度研究数据
• 3.2.4.1 血药浓度测定结果
• 3.2.4.2 药动学参数的计算
• 3.3 食物对体内药动学行为的影响
• 3.3.1 药品与食物
• 3.3.2 给药方案
• 3.3.3 生物样品采集与处理
• 3.3.4 体内血药浓度研究数据
• 3.3.4.1 血药浓度测定结果
• 3.3.4.2 药动学参数的计算
• 3.3.4.3 体内数据分析
• 3.5 讨论与小结
• 第四章 不同厂家尼群地平片体内外相关性研究
• 4.1 Loo-Riegelman法原理及计算方法
• 4.2 体内吸收分数计算结果
• 4.3 体外溶出度试验结果
• 4.4 体内外相关性研究结果
• 4.5 讨论与小结
• 全文结论
• 参考文献
• 致谢
• 发表文章