论文摘要
目的:星形细胞瘤是颅脑最常见的肿瘤,在我国占颅脑肿瘤的35.26%60.96%,居颅脑肿瘤的第一位。星形细胞瘤具有特异的不同于其他部位肿瘤的生物学特性,即无论高度分化或低度分化的肿瘤均呈浸润性生长。依赖目前的手术+放疗+化疗的综合治疗措施难以根治,其治疗失败的主要原因是肿瘤的原位复发和侵袭性生长。真核细胞翻译起始因子4E（eukaryotic initiation factor 4E,eIF4E）是一25×103的多肽,它在蛋白质合成的起始阶段起重要的调控作用。正常组织中eIF4E的表达水平相对较低,eIF4E在正常水平时,肩负“看家”功能的大多数拥有短5’-UTR（非翻译区）的“strong mRNA”与拥有长5’-UTR的“weak mRNA”（肿瘤相关RNA）处于竞争状态,且前者占优势,这使后者的翻译受到抑制。只有当eIF4E过度表达时,正常情况下不被翻译的含长5’-UTR mRNA的多种基因产物才会上调。此类基因产物有乙酰肝素酶（HPA）、基质金属蛋白酶9（MMP9）、细胞周期素D1、原癌基因C-myc和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等,对细胞恶性转化和分裂及获得向外侵蚀和转移的能力方面有着重要影响。HPA和MMP9均为基质降解酶,可以降解由细胞外基质（Extracelluler Matrices,ECM）与血管基底膜（Basement Membrance,BM）组成的屏障,在肿瘤细胞向瘤灶周围的侵袭性生长中发挥重要作用。文献报道,很多人类肿瘤如乳腺癌、头颈部鳞癌、结肠癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫颈癌、肺癌、白血病等中有eIF4E过表达。eIF4E过表达与肿瘤进展是相关的。目前,有关eIF4E在星形细胞瘤中表达和作用的研究尚未见文献报道。因此,本实验旨在探讨eIF4E的表达和星形细胞瘤的发生及生物学特性之间的关系。方法:选取河北医科大学第二医院病理科2004年12月至2006年1月期间手术切除、病例资料完整的存档石蜡包埋正常脑组织和脑星形细胞瘤组织共83例。所有病例全部切片均由两位高年资病理医师按2000年WHO《神经系统肿瘤》诊断复核。本研究63例大脑星形细胞瘤中,Ⅱ级21例,Ⅲ级24例,Ⅳ级18例。20例正常脑组织均取自因脑外伤后颅内减压的病人。采用免疫组织化学ElivisionTMplus两步法,检测正常脑组织和星形细胞瘤组织中eIF4E、HPA及MMP9的表达情况。分析三种标志物的表达的相互关系及其与星形细胞瘤发生发展及浸润性生长的可能作用。实验数据用SPSS11.0统计软件进行统计分析。结果:1 eIF4E在脑星形细胞瘤及正常脑组织中的表达情况在20例正常脑组织中,eIF4E在神经元细胞内均为阳性表达,而在神经胶质细胞内均呈阴性表达。在63例星形细胞瘤组织中,其中43例星形细胞瘤eIF4E呈阳性表达,其阳性表达率为68.25%（43/63）。eIF4E蛋白在星形细胞瘤中的阳性表达率明显高于正常脑组织中的阳性表达率（χ2=28.325, P<0.05）。eIF4E在不同级别的星形细胞瘤中的阳性表达率分别为38.10%（Ⅱ级）、75.00%（Ⅲ级）、94.44%（Ⅳ级）,不同级别的星形细胞瘤中eIF4E蛋白的表达存在明显差异（χ2=15.017, P<0.05）。在星形细胞瘤Ⅲ级与Ⅳ级中,eIF4E的阳性表达率均高于其在星形细胞瘤Ⅱ级中的阳性表达率（分别为χ2=6.253, P<0.05和χ2=13.375, P<0.05）。而在星形细胞瘤Ⅲ级与Ⅳ级之间无显著差异（χ2=1.575, P>0.05）。2 HPA在脑星形细胞瘤及正常脑组织中的表达情况HPA蛋白在20例正常脑组织的神经胶质细胞中,均呈阴性表达。63例星形细胞瘤组织中,其中51例呈HPA阳性表达,其阳性表达率为80.95%（51/63）,明显高于其在20例正常脑组织中的阳性表达率（χ2=41.994, P<0.05）。HPA在星形细胞瘤Ⅱ级、Ⅲ级和Ⅳ级中的阳性表达率分别为61.90%、87.50%、94.44%,统计学分析表明,HPA在不同级别的星形细胞瘤中的阳性表达率有显著差异（χ2=6.475, P<0.05）。Ⅲ级与Ⅳ级星形细胞瘤中,HPA的阳性表达率均明显高于星形细胞瘤Ⅱ级中的阳性表达率（分别为χ2=3.973, P<0.05和χ2=5.781, P<0.05）。而在星形细胞瘤Ⅲ级与Ⅳ级之间无明显差异（χ2=0.576, P>0.05）。3 MMP9在脑星形细胞瘤及正常脑组织中的表达情况在20例正常脑组织的神经胶质细胞中,MMP9蛋白表达均为阴性。63例星形细胞瘤组织中MMP9表达阳性的有41例,阳性百分比为65.08%（41/63）。MMP9在星形细胞瘤中的阳性表达率明显高于正常脑组织中的阳性表达率（χ2=25.722, P<0.05）。MMP9阳性表达率随着星形细胞瘤级别的升高而相应升高,分别为33.33%（Ⅱ级）、70.83%（Ⅲ级）、94.44%（Ⅳ级）,差异有统计学意义（χ2=16.492, P<0.05）。进一步分析表明,星形细胞瘤Ⅲ级、Ⅳ级中MMP9的阳性表达率与星形细胞瘤Ⅱ级中的阳性表达率有明显差异（分别为χ2=6.328, P<0.05和χ2=15.293, P<0.05）,而星形细胞瘤Ⅲ级与Ⅳ级之间差异无统计学意义（χ2=0.000, P>0.05）。4 eIF4E、HPA与MMP9在星形细胞瘤中的表达情况的相关性研究eIF4E呈阳性表达的43例中有39例呈HPA阳性表达,4例呈HPA阴性表达;eIF4E呈阴性表达的20例中有12例呈HPA阳性表达,8例呈HPA阴性表达。统计学分析,结合实验数据表明,本实验中eIF4E与HPA在各级别星形细胞瘤中的表达呈明显的正相关关系（χ2=8.210, P<0.05）。eIF4E呈阳性表达的43例中有33例可见MMP9阳性表达;eIF4E呈阴性表达的20例中有12例呈MMP9阴性表达。eIF4E与MMP9在各级别星形细胞瘤的表达中呈正相关关系（χ2=7.981, P<0.05）。HPA呈阳性表达的51例中可见MMP9阳性表达37例,阴性表达14例;HPA呈阴性表达的12例中MMP9呈阳性表达有4例,呈阴性表达有8例。根据本实验的结果,表明HPA与MMP9在各级别星形细胞瘤的表达中呈正相关关系（χ2=6.469, P<0.05）。结论:1免疫组化研究结果表明,eIF4E在星形细胞瘤组织中的阳性表达率明显高于其在正常脑组织神经胶质细胞内的表达,而且随着别星形细胞瘤级别的升高（即分化程度的降低）,eIF4E的阳性表达率也明显升高,提示eIF4E与星形细胞瘤的发生和发展有关。2 HPA和MMP9蛋白在正常脑组织的神经胶质细胞中表达均为阴性。在星形细胞瘤中,HPA和MMP9的阳性表达率均明显增高,提示星形细胞瘤中HPA和MMP9的高表达与其侵袭性生长的生物学行为有关。3在星形细胞瘤中,eIF4E的表达与HPA和MMP9的表达呈明显的正相关关系,提示eIF4E与HPA及MMP9的协同作用,是星形细胞瘤侵袭性生长的重要机制之一。