论文摘要
背景微型染色体维持蛋白（minichromosome maintenance proteins,MCMs）是一蛋白家族,至少包括Mcm2～7等六个结构相关蛋白。目前研究认为MCMs是真核细胞DNA复制前复合体的关键组分,是DNA复制所必需的。MCMs只存在于增殖细胞中,在分化细胞和静止细胞中含量减少或消失,因此可以作为增殖细胞的特异标记。而肿瘤组织与正常组织细胞相比除形态学上的特征以外,在功能状态上表现为控制细胞增殖的机制失调,具有很强的增殖能力。因此MCMs可以作为肿瘤细胞的特异标志和一些肿瘤病变的诊断工具。一系列包括宫颈、皮肤、食管、肺、肾脏等正常组织和肿瘤组织的Mcm2表达研究提示Mcm2可以作为一些肿瘤的细胞标记物,但Mcm2在贲门组织中的表达还缺乏系统的研究。目的本研究检测Mcm2蛋白在正常贲门、单纯性增生、非典型增生粘膜组织和癌组织中的表达规律及其与贲门癌临床病理特征的关系,并与PCNA及Ki-67比较,探究Mcm2蛋白作为新的增殖指标在贲门癌变过程中的早期诊断意义和对贲门癌患者预后评估中的作用。材料1.贲门癌标本:180例贲门癌标本来自2000-2007年间汕头大学医学院病理学教研室标本库。其中133例有完整随访资料,5年及以上随访期的患者有126例,7例患者随访期少于5年,5年随访率94.7%。2.贲门粘膜标本:贲门癌旁粘膜47例,包括17例单纯性增生粘膜组织、30例非典型增生粘膜组织;另取10例非贲门疾病死亡尸体解剖病例正常贲门粘膜组织作为对照。方法1.免疫组织化学染色Envision Labelled Peroxidase System（ELPS）二步法检测Mcm2、Ki-67以及PCNA蛋白在贲门石蜡组织中的表达。2.图像分析法应用Leica IM50图像采集系统和Image-Pro Plus 6.0图像分析系统对染色结果分析,计算每张切片的标记指数（ labelling index, L I）。结果1. Mcm2蛋白在贲门粘膜组织和癌组织中的表达:在正常的贲门、单纯性增生粘膜上皮组织中,Mcm2蛋白表达局限于贲门腺体底部的下1/3至1/2部分的增生细胞,而间质细胞和靠近胃腔表面的细胞未见染色。在非典型增生粘膜和癌组织中,Mcm2在整个上皮大量表达。从正常→单纯性增生→非典型增生→癌,Ki-67、Mcm2和PCNA的LI均逐渐增高,且其差别具有统计学意义（P<0.05）。其中在癌和非典型增生中,Mcm2的LI明显高于其他二者,且其差别具有统计学意义（P<0.05）;在正常贲门和单纯性增生组织中,PCNA的标记指数高于Ki-67和Mcm2,但差别没有统计意义（P>0.05）。2. Mcm2在贲门粘膜非典型增生诊断的评价:敏感度为90.0%,特异度为63.0%,准确度为77.2%,阳性预测值为73.0%,阴性预测值为87.0%,优于传统的增殖指标PCNA和Ki-67,提示其对于癌前病变及早期癌的早期诊断意义。3. Mcm2蛋白的表达与贲门癌临床病理特征之间的关系:Mcm2、Ki-67和PCNA均与年龄、性别、肿瘤大小、病理类型无显著相关,而三者与TNM分期、有无淋巴结转移相关（P<0.05）。在各级贲门管状腺癌标本中, Mcm2的LI随着分化级别的降低而上升,各组之间的差别具有统计学意义（P<0.05）。Ki-67的LI也随着分化级别的降低而上升,但是各组之间的差别没有统计学意义（P>0.05）,PCNA的LI在中分化和低分化贲门癌的差异有统计学意义（P<0.05）。在高、中、低分化贲门管状腺癌组内,Mcm2、Ki67和PCNA的差别均具有统计学意义（P=0.000）。4. Mcm2、PCNA和Ki-67表达对贲门癌预后的影响:Kaplan-Meier生存率曲线和Lon-rank test分析发现,三者的低表达组患者（LI≤50%）的总生存率和无瘤生存率分别高于其相应高表达组患者（LI>50%）,提示Mcm2与Ki-67、PCNA的表达在贲门癌术后的侵袭、转移和复发中可能发挥了重要作用。对可能影响贲门癌预后的性别、年龄、肿瘤最长径、是否化疗、浸润深度（T分期）、淋巴转移（N分期）及Mcm2、Ki-67和PCNA在贲门癌中的表达情况等多个因素进行Cox’s Regression分析,消除各因素间的相互影响。多因素COX回归分析结果显示,临床TNM分期（P=0.000,OR=2.028）、Mcm2蛋白的表达（P=0.012,OR=3.421）、性别（P=0.014,OR=1.901）和是否化疗（P=0.018,OR=0.499）均为贲门癌术后生存期独立的预后指标,临床TNM分期晚、Mcm2蛋白在贲门癌中的高表达、没有术后辅助化疗的男性患者的术后生存期短。结论1.Mcm2蛋白作为新的增殖指标对癌前病变及早期癌的具有早期诊断意义,且优于PCNA和Ki-67。2.Mcm2对非典型增生诊断的敏感度、特异度、准确度、阳性预测值及阴性预测值均高于PCNA和Ki-67。3.Mcm2是较Ki-67、PCNA更好的细胞增殖标记物,是判断贲门癌恶性程度高低的一个指标,可以辅助临床贲门癌的诊断与治疗。4.Mcm2的表达可作为贲门癌预后独立的预测因子,对贲门癌病人预后的评价起着重要的指导作用,为进一步个体化综合治疗贲门癌奠定理论基础。
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