论文摘要
本研究的主要目的在于制备一种多烯紫杉醇脂质体制剂,并对其体内外性质进行了评价。多烯紫杉醇是由紫杉树的针叶中得到的一种半合成紫杉烷类抗肿瘤药物。由于它在水中的溶解度很小,所以国内外上市的制剂是由聚山梨酯80作为溶媒的粘稠性针剂。虽然多烯紫杉醇的抗肿瘤活性较好,但上市注射液仍然存在很多问题,主要有:溶剂的毒性、致敏性和稀释后不稳定性。本研究的目的就是为了减少药物的上述不良反应、增加药物稳定性,延长药物在体内的滞留时间,以提高药物的安全性和有效性。本文首先建立了多烯紫杉醇脂质体的体外HPLC分析方法,方法学研究结果表明所建立的HPLC法专属性好,制剂中的辅料对测定无干扰;精密度,回收率均符合方法学要求。测定了药物在三个不同温度下水中的表观溶解度,在45℃时溶解度最大,为5.72μg·mL-1。使用透析法测定脂质体包封率,该方法仪器简单,测定准确。分别以大豆磷脂和氢化磷脂为膜材,采用薄膜分散法制备了多烯紫杉醇脂质体,在单因素考察基础上,以药物的产率为指标,采用正交设计优化处方,确定了制备工艺处方。磷脂浓度为6%,药脂比为1:25,胆固醇和磷脂的比为1:10,α-生育酚用量为磷脂质量的5%。所制备的脂质体透射电镜负染法观察其形态大多为单室脂质体;粒度均小于200 nm;三批脂质体的平均包封率均在96%以上。由于脂质体混悬剂的不稳定性,初步筛选了冻干保护剂的种类和用量,最后确定冻干保护剂选用海藻糖和甘露醇合用,质量比为1.5:1,磷脂与保护剂的质量比为1:2,冻干所得到的脂质体样品外观及复溶性状良好,光学显微镜下未见药物结晶。对脂质体制剂进行了初步的安全性考察,试验表明,在4h内,游离药物注射剂（DOC）全部溶血,而脂质体制剂未引起溶血,符合注射剂的安全性要求。说明将多烯紫杉醇制成脂质体制剂,提高了原有制剂的溶血安全性。建立了多烯紫杉醇脂质体大鼠体内生物样品分析方法,比较了DOC,大豆磷脂制备的多烯紫杉醇脂质体（DOC-L）和含有氢化磷脂的多烯紫杉醇脂质体（DOC-HL）这三种制剂在大鼠体内药物动力学及DOC-L与DOC的组织分布。实验结果表明:尾静脉注射相同剂量,三种制剂大鼠体内药动学过程均符合双隔室模型,其中DOC-HL组其各时间点血药浓度均大于DOC组和DOC-L组。DOC-L的体内表观消除半衰期是DOC组的1.3倍（p＞0.05）;DOC-HL的体内表观消除半衰期是DOC组的2.7倍（p＜0.01）;与DOC和DOC-L相比,DOC-HL体内消除半衰期显著延长（p＜0.01）,AUC显著提高（p＜0.01）。体内的分布数据表明:DOC和DOC-L在各所测组织中分布的药物浓度统计学检验无显著性差异。