一种不含聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇注射液的研究

论文摘要

紫杉醇（Ptx）是一种重要的抗癌药物,具有独特的抗癌机理,主要用于治疗卵巢癌,乳腺癌,结肠癌,非小细胞肺癌及卡波氏肉瘤等。它水溶性差,口服难以吸收,通常使用静脉注射给药。目前临床上使用的Ptx制剂主要是以聚氧乙烯蓖麻油（Cr EL）与无水乙醇（50:50,v/v）混合作为溶媒,制成针剂。由于该制剂中Cr EL的用量较大,静脉滴注后会出现严重的过敏反应,因而在给药前,病人需预用皮质类激素及抗组胺药以减轻过敏反应。以Cr EL-无水乙醇作为溶媒的Ptx制剂在使用时必须稀释至0.3 1.2 mg/ml滴注,但该稀释液只能在12 24 h内保持稳定。本文研制了吐温80（Tw80）-磷脂（S80）-无水乙醇作为混合溶媒,替代Cr EL-无水乙醇,该混合溶媒在水中分散后能形成混合胶束,胶束外部为水性部分,内核为疏水性部分,疏水性药物便增溶在疏水性内核中。这样,Tw80-S80-无水乙醇代替Cr EL-无水乙醇,可避免由于Cr EL引起的一系列过敏反应,而混合胶束具有相对单组分胶束更好的稳定性,能保证药物在稀释后的滴注过程中保持更长时间的稳定。本研究采用L9（34）正交实验设计,以Ptx注射液（无蓖麻油）处方中Tw80用量、S80用量和乙醇用量作为考察因素,以Ptx注射液（无蓖麻油）稀释后粒径大小和稀释后3天内百分含量平均值的加权求和值作为考察指标,进行处方优化。最终优化得处方,Ptx∶S80∶Tw80∶乙醇为1∶20∶83∶83 （mg/mg/μl/μl）。对制得的Ptx Cr EL注射液处方和Ptx注射液（无蓖麻油）系列处方进行胶束特性考察。稳定性考察结果显示,三天后,Tw80单组分胶束体系和Cr EL胶束体系的载药量分别下降到了65%和73%以下,同时胶束平均粒径增加了2个数量级,但当Tw80胶束体系中加入了一定量的S80后,胶束体系的载药稳定性明显提高,并高于Cr EL胶束体系,而当S80的含量达到12mg/ml时,混合胶束三天后的载药量仍维持在98%以上,胶束平均粒径维持在25 nm以内。透射电镜实验可观察到形成的混合胶束呈棒状,差热分析实验结果显示混合胶束溶液较单胶束溶液和脂质体溶液有明显的相变温度变化。另外,荧光分析结果表明,S80的加入使Tw80胶束的临界胶束浓度值由0.002334mmol/l下降到0.001198mmol/l,同时,随着S80的加入,Tw80胶束微环境的非极性增强,I1/I3值从接近1.2下降到0.875,且明显低于Cr EL胶束的I1/I3值。结合载药稳定性与胶束荧光分析结果,表明胶束载药稳定性与胶束微极性间存在着明显的相关性,即胶束的微极性越低,药物在胶束中的稳定性越高。对Ptx注射液（无蓖麻油）进行药代动力学研究,表明与Ptx Cr EL注射剂药代动力学行为一致,均属二室模型,各药代动力学参数无明显差异。本研究以Tw80-S80取代Cr EL制成Ptx注射液（无蓖麻油）,它形成的Ptx混合胶束稳定性明显提高,药代动力学行为无显著变化,达到了预期的目的。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 前言
• 第一章 紫杉醇注射液（无蓖麻油）的制剂学研究
• 1. 实验材料与仪器
• 2. 实验方法
• 3. 实验结果
• 4. 讨论与小结
• 第二章 Tw80－580 混合胶束的紫杉醇稳定性机理研究
• 1. 实验材料及仪器
• 2. 实验方法
• 3. 实验结果
• 4. 讨论及小结
• 第三章 紫杉醇注射液（无蓖麻油）的毒副作用及药代动力学研究
• 1. 实验材料、仪器和动物
• 2. 实验方法
• 3. 实验结果
• 4. 讨论及小结
• 结语
• 致谢
• 参考文献
• 综述 紫杉醇制剂研究进展