氯霉素衍生物的工艺研究

论文摘要

棕榈酸氯霉素为氯霉素的前体药物,它是利用氯霉素结构上的特点,将分子中3位羟基与棕榈酸的羧基键合成酯后得到氯霉素衍生物。原药经修饰后改变了它的理化性质,同时也改善了它的不良气味。当衍生物进入体内后,经十二指肠被酶水解重新释放出氯霉素而发挥疗效,其抗菌谱和用途与氯霉素相同,它的优点在于消除了苦味而特别适用于儿童服用。根据目前文献报道,棕榈酸氯霉素有A、B、C晶型和无定形数种。A型为稳定型；C型和无定型为不稳定型,形成后瞬间即转型为A型,故原药中事实上是不存在的。对疗效来说,A型口服后吸收不良,血液中浓度低,疗效差而称为无活性晶型；只有B型易吸收,血液中浓度高,称为具有疗效的活性晶型。实验目的：1.优化棕榈酸氯霉素合成工艺2.优化棕榈酸氯霉素结晶过程制得B型棕榈酸氯霉素。实验方法及结果：1.对传统的酰氯化法进行工艺优化对比了传统工艺中两种酰化试剂,通过反应过程中酰化试剂SOCl2得到的产品容易除去杂质等优势,对它展开了更深入的研究。研究得出SOCl2用量对产品的收率有一定的影响,确定了其反应时的最适用量为n(棕榈酸)：n(氯化亚砜)=1.0:1.5。同时通过对酰化机理的研究,对催化该反应的催化剂进行了筛选研究比较不同的酰化试剂的酰化效果,最终综合评定三乙胺为最优催化剂。2.采用酯交换法合成探索以棕榈酸甲酯或棕榈酸乙酯为原料,在碱性催化剂或者酸性催化剂的作用下与氯霉素反应得到产品,最终采用棕榈酸甲酯在催化剂NaOH的作用下制得目标化合物。3.从结晶原理出发对重结晶法、挥发法、扩散法、粉碎研磨法等方法进行了尝试,最终在重结晶法中找到了突破点。最后通过对熔点和红外光谱法对晶型的测定证实试验结果可靠。4.通过熔点测定、紫外图谱、TLC薄层板、HPLC谱、红外光谱、核磁共振氢谱对产物进行结构鉴定,确定产品为棕榈酸氯霉素,即棕榈酸键合到氯霉素上。5.根据药典对棕榈酸氯霉素质量控制,证实所得产品质量符合药典标准。实验结论：1.采用氯化亚砜对棕榈酸进行酰氯化较好,最终通过综合评定认为氯化亚砜为最佳酰化试剂且确定了其使用最佳用量,同时得到三乙胺为最优催化剂。本研究对类似的酰化反应有参考借鉴作用。2.以棕榈酸甲酯为原料、氢氧化钠为最适催化剂,通过四因素三水平正交设计研究酯交换法的合成工艺,简化了合成路线,同时做了三批验证试验,表明该工艺稳定可行且收率较高。该工艺为棕榈酸酯类衍生物的合成开辟了一条新思路,有一定的参考和实用价值。3.采用乙醇为溶剂重结晶法得到B型棕榈酸氯霉素,进一步优化了成本,且回收率较其他方法更高且更加稳定。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 前言
• 第一部分 传统酰氯化法工艺优化
• 引言
• 1 主要试剂和仪器
• 2 实验原理及反应催化机理
• 2.1 酰化机理:加成-消除机理
• 2.2 酰化反应酸碱催化机理
• 3 合成路线及工艺流程图
• 3.1 合成路线图
• 3.2 工艺流程图及精制流程图
• 4 实验步骤
• 4.1 棕榈酰氯的合成
• 4.2 无味氯霉素的合成
• 4.3 后处理及产品精制
• 5 产物表征
• 5.1 熔点及外观
• 5.2 薄层检测（TLC）
• 5.3 紫外检测（UV）
• 5.4 高效液相检测（HPLC）
• 6 结论与讨论
• 6.1 棕榈酰氯的合成中酰化试剂的选择
• 6.2 氯化亚砜用量
• 6.3 棕榈酰氯的合成中催化剂的选择
• 6.4 后处理过程改进
• 第二部分 酯交换（transesterification）法合成无味氯霉素的探索及工艺优化
• 引言
• 1 主要试剂和仪器
• 2 实验原理及反应机理
• 2.1 碱性催化剂
• 2.2 酸催化酯交换的反应机理
• 3 合成路线及工艺流程图
• 3.1 合成路线图
• 3.2 工艺流程图及精制流程图
• 4 实验步骤
• 4.1 反应过程
• 4.2 后处理过程
• 4.3 产品精制
• 5 合成工艺的筛选
• 5.1 催化剂的筛选
• 5.2 以棕榈酸甲酯为原料的正交试验
• 5.3 验证试验
• 5.4 以棕榈酸乙酯为原料的正交试验
• 5.5 验证试验
• 5.6 讨论
• 5.7 以棕榈酸甲酯为原料放大反应
• 6 产物表征
• 6.1 熔点及外观
• 6.2 薄层检测（TLC）
• 6.3 高效液相检测（HPLC）
• 6.4 红外检测（IR）
• 6.5 核磁共振氢谱
• 6.6 核磁共振碳谱
• 7 结论与讨论
• 第三部分 无味氯霉素晶型的研究
• 引言
• 1、主要试剂和仪器
• 2、实验原理
• 3、工艺流程图
• 4、实验步骤
• 4.1 重结晶法
• 4.2 挥发法
• 4.3 扩散法
• 4.4 粉碎研磨法
• 5、产物表征
• 5.1 熔点及外观
• 5.2 红外光谱测定
• 6、结论与讨论
• 6.1 已有工艺的情况
• 6.2 改进工艺的优点
• 文献综述
• 结语
• 参考文献
• 附录
• 致谢
• 攻读硕士学位期间发表的学术论文