论文摘要
心肌梗死后会发生心室重构,产生心室形态、大小和功能状态的改变,导致左室功能不全,最终会进展为心力衰竭。其机制主要是通过神经内分泌的激活、细胞因子的活化、基因表达的异常,造成一系列病理变化。其中,心肌细胞外胶原基质的重构在心室重构中起了非常重要的作用。RALES试验以及EPHESUS实验提示醛固酮受体拮抗剂降低心肌梗死后心力衰竭和重度心衰的病死率,显示了拮抗醛固酮对心脏毒害作用的重要性和醛固酮拮抗剂在治疗中心衰中的地位。董琦等研究证实对急性前壁心肌梗死患者在常规治疗的基础上,加用小剂量的螺内酯,可以进一步抑制左室的扩张和纤维化,防止心室重构的发生。Nicoletti等证实螺内酯具有明显抑制胶原蛋白合成的作用。董士民等研究证实,螺内酯能减低急性心肌梗死患者血清胶原代谢标志物Ⅲ型胶原氨基末肽、血清透明脂酸含量,阻抑左室重构,改善心功能,并通过动物实验研究发现螺内酯、氯沙坦及其联合治疗均可显著降低非梗死区心肌胶原沉积及I/Ⅲ型胶原比值,抑制胶原的增生。由巨嗜细胞分泌的基质金属蛋白酶（MMPs）是一组能特异地降解细胞外胶原基质的Zn2+依赖的酶家族,是胶原重构过程中的关键酶。MMPs已经被证明在高血压病、动脉粥样硬化、急性冠脉综合症时均有高表达,在多种组织特别是心肌组织重构中起了非常重要的作用。而金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）是体内调节MMP活性的最重要的内源性抑制系统。实验证明,心肌梗死后,基质金属蛋白酶和组织金属蛋白酶抑制酶在正常组织中的动态平衡被破坏,即开始了心室重构的过程。Kaden等发现,急性心肌梗死患者初期血液中MMP-9浓度升高, 1周后回到基线, TIMP-1则缓慢上升, 6个月后回到基线。Hayashidani等发现, MMP-2小鼠敲除组在结扎左冠状动脉后第7 d的左室破裂发生率降低。另外还有多项试验表明MMPs推动了心肌梗死后心室重构的过程。Rude MK等人通过动物试验证明外源性醛固酮增强了正常大鼠心肌中MMP-2和MMP-9的活性。另有试验证明,螺内酯通过抑制MMPs的表达抑制了血管重构。然而,在心肌梗死后的心室重构中,醛固酮拮抗剂对非梗死区胶原重构的影响是否与MMPs及TIMPs有关尚不清楚。目的:本实验建立大鼠急性心肌梗死模型,通过观察螺内酯对心肌梗死后大鼠心肌MMPs和TIMPs的影响,来探讨醛固酮受体拮抗剂影响心室重构的分子机制,为心肌梗死后心力衰竭的防治提供理论依据和新思路。方法:健康雄性Sprague Dawley大鼠90只,清洁级,12-15周龄,体重210-230g,平均225g结扎大鼠左冠状动脉前降支建立大鼠急性心肌梗死模型,随机分为3组,假手术组（Sham组,6只）、心肌梗死对照组（AMI组,n=6）和螺内酯组（Spi,螺内酯20mg/kg/d , n=6）。应用HE染色看各组心肌梗死情况,计算心肌梗死面积和左心室扩张指数,应用RT-PCR方法测定非梗死区心肌组织中MMP-2mRNA、TIMP-2 mRNA,用免疫组化法测定MMP-2 TIMP-2的蛋白表达。数据采用SPSS 11.5统计软件处理,组间比较采用单因素方差分析,两两比较采用q检验,并用直线相关和回归分析心肌MMP-2mRNA和左室扩张指数的关系。结果:心肌梗死后大鼠左室扩张指数在心肌梗死后第7天、14天、21天明显增高（P均<0.01）。在48小时三组无显著差异（P>0.05）。在与AMI组比较,Spi组大鼠左室扩张指数在7天、14天及21天时明显降低,分别降低8%（P<0.05）, 13%（P<0.05）,16% P <0.01)。与Sham组比较,AMI组非梗死区心肌组织中MMP-2表达活性在心梗后48小时即有明显升高,于第14天达高峰,在第21天时仍维持在一个较高的水平（P均<0.01）。与AMI组比较,Spi组MMP-2表达明显减少,在48h时无差别（P>0.05）,在7天、14天及21天时显著降低,分别降低17%,27%和29%（P均<0.01）。与Sham组比较,AMI组非梗死区心肌组织中TIMP-2表达活性在心梗后逐渐升高,于第14天达高峰,在第21天时仍维持在一个较高的水平（P均<0.01）。与AMI组比较,Spi组TIMP-2表达明显减少,在48h时无差别（P>0.05）,在7天、14天及21天时显著降低,分别降低了14%（P<0.05）,27%和35%（P <0.01）。与Sham组比较, MMP-2mRNA活性在心梗后48小时即有明显升高,于第14天达高峰,在第21天时仍维持在一个较高的水平（P均<0.01）。与AMI组比较,Spi组MMP-2mRNA明显减少,在48h时无差别（P>0.05）,在7天、14天及21天时显著降低,分别降低了30%,33%和43%（P均<0.01）。与Sham组比较, TIMP-2mRNA在心梗后48小时即有明显升高,于第7天左右达高峰,在第14天、21天时仍维持在一个较高的水平（P均<0.01）。与AMI组比较,Spi组TIMP-2mRNA明显减少,在48h时无差别（P>0.05）,在7天、14天及21天时显著降低,分别降低了14%（P<0.05）,25%和34%（P均<0.01）。在梗死后14天,对AMI组MMP-2mRNA和左室扩张指数时进行直线相关及回归分析。结果二者呈显著正相关,回归方程式为:Y=-0.14+0.16X,r=0.90（P<0.05）。结论:大鼠心肌梗死后梗死区变薄,左心室扩张,发生心室重构。大鼠心肌梗死后非梗死区MMP-2、TIMP-2转录及表达活性增高,且MMP-2mRNA与左室扩张指数的增高成正相关,提示在心肌梗死后的心室重构中起了非常关键的作用。应用螺内酯后能显著降低非梗死区MMP-2、TIMP-2转录及表达活性,减轻心室重构。
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