以基质金属蛋白酶为靶点的大黄素类衍生物的设计、合成、生物活性及定量构效关系研究

论文摘要

侵袭与转移是恶性肿瘤最显著的生物特征，是导致癌症患者临床死亡的主要原因。恶性肿瘤细胞的转移是一个多步骤的过程，在此过程中，无论肿瘤细胞离开原发灶侵入周围组织或进出血道和淋巴道，都必须降解基底膜和细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）。基质的降解是通过一系列的蛋白酶的催化来完成的，其中，基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinase，MMPs）发挥重要的作用。恶性肿瘤细胞的侵袭转移与肿瘤细胞及其基质诱导产生的基质金属蛋白酶（MMPs）的水平呈正相关。抑制或调控基质金属蛋白酶的活性，就能够对肿瘤细胞的侵袭和转移进行控制，从而阻断肿瘤细胞的生长和发展，挽救肿瘤患者的生命。所以，以MMPs为作用靶点的治疗策略也迅速发展起来，MMPs抑制剂（MMP Inhibitors，MMPIs）也成为抗肿瘤药物研究中的热点。 因此，根据MMPs的三维结构特征，合理设计并合成理想的MMPs抑制剂，通过抑制肿瘤细胞表面的基质金属蛋白酶活性，达到抑制肿瘤细胞侵袭与转移的目的，是发现新型抗癌药物有效的策略。 大黄素是多种中药中含有的天然活性有效成分，能够抑制包括PG细胞在内的来源于多种肿瘤组织的恶性肿瘤增殖，能显著抑制PG细胞分泌的Ⅳ型胶原酶（MMP-2，MMP-9）的活性，同时可使其侵袭能力显著降低。大黄素作为一种多羰基、多羟基的天然成分，能够和Ⅳ型胶原酶的锌离子发生配位螯合，使Ⅳ型胶原酶失活，从而阻止Ⅳ型胶原酶（MMP-2，MMP-9）对正常组织细胞基底膜和细胞外基质的降解，起到抗侵袭、抗转移作用。所以目前对大黄素及其衍生物对抗肿瘤作用的研究也日益受到人们的关注。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 符号说明
• 第一章 前言
• 1.1 基质金属蛋白酶的的生物学功能
• 1.1.1 基质金属蛋白酶的正常生理功能
• 1.1.2 基质金属蛋白酶的病理生理功能
• 1.2 基质金属蛋白酶的的结构和分类
• 1.2.1 基质金属蛋白酶的的分类
• 1.2.2 基质金属蛋白酶的的结构特征
• 1.3 基质金属蛋白酶的调控
• 1.3.1 基质金属蛋白酶的生理调控
• 1.3.2 基质金属蛋白酶的激活
• 1.4 基质金属蛋白酶抑制剂（MMPIs）的发展
• 1.4.1 内源性基质金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）
• 1.4.2 化学合成的基质金属蛋白酶抑制剂
• 1.4.3 来源于天然产物的基质金属蛋白酶抑制剂
• 1.4.4 化学合成的MMPIs的结构特征
• 参考文献
• 第二章 以基质金属蛋白酶为靶点的新型大黄素衍生物的设计
• 2.1 具有抗肿瘤作用的大黄素及其衍生物的研究概况
• 2.1.1 大黄素的结构和性质
• 2.1.2 大黄素的抗肿瘤作用
• 2.1.3 已有文献报道的大黄素类衍生物
• 2.2 新型大黄素类MMPIs的设计指导思想
• 2.3 所设计目标化合物的结构
• 参考文献
• 第三章 目标化合物的化学合成
• 3.1 D系列目标化合物
• 3.1.1 合成路线
• 3.1.2 实验部分
• 3.2 H,J系列目标化合物
• 3.2.1 合成路线
• 3.2.2 实验部分
• 3.3 L,N系列目标化合物
• 3.3.1 合成路线
• 3.3.2 实验部分
• 3.4 实验讨论
• 参考文献
• 第四章 目标化合物的生物活性评价
• 4.1 目标化合物抑制明胶酶活性试验
• 4.1.1 原理
• 4.1.2 材料与方法
• 4.2 目标化合物抗肿瘤细胞活性试验
• 4.2.1 原理
• 4.2.2 实验材料
• 4.2.3 实验方法
• 4.3 目标化合物抑制cdc25活性试验
• 4.3.1 实验方法
• 4.3.2 实验结果
• 4.4 结果与讨论
• 4.4.1 D系列目标化合物的活性评价
• 4.4.2 H,J系列目标化合物的活性评价
• 4.4.3 L,N系列目标化合物的活性评价
• 4.4.4 部分目标化合物对cdc25A和cdc25B的活性评价
• 参考文献
• 第五章 目标化合物的定量构效关系研究
• 5.1 计算方法
• 5.2 结果与讨论
• 5.2.1 CoMFA分析
• 5.2.2 CoMFA系数等势线图
• 5.2.3 QSAR模型的验证
• 5.2.4 关于D系列化合物
• 第六章 总结与展望
• 6.1 实验总结
• 6.2 研究展望
• 致谢
• 附录Ⅰ：目标化合物的中英文对照名称
• 1H-NMR,¹³C-NMR,IR,MS光谱图'>附录Ⅱ：部分中间体及目标化合物的¹H-NMR,¹³C-NMR,IR,MS光谱图
• 附录Ⅲ：博士学习期间发表论著及获奖情况
• 学位论文评阅及答辩情况表