4-（p-羟基苯基）-3-丁烯-2-酮及其衍生物合成、活性研究

论文摘要

传统抗肿瘤中草药半枝莲中分离得到的半枝莲酮4-（p-羟基苯基）-3-丁烯-2-酮，体外实验对K562白血病细胞显示出较强细胞毒性。为了进一步研究这一类化合物抗肿瘤方面构效关系及作用机制，本文以4-（p-羟基苯基）-3-丁烯-2-酮为先导化合物，通过克莱森缩合反应合成了11个该类衍生物，考察了缩合反应条件。其中羟基衍生物，由葡萄糖经乙酰化-溴代-糖苷化-脱乙酰基的合成路线最终得到了相应的糖苷，进而提高这类化合物的稳定性和水溶性。活性实验中针对结肠腺癌DLD-1细胞，48小时药物作用后，有四个合成化合物IC50小于10μg／mL（或10μmol／L），作用有剂量依赖性。运用上海药物所的药物靶标筛选平台，对37个小分子4-苯基-3-丁烯-2-酮类衍生物在更大范围搜寻抗肿瘤靶标。筛选结果：大部分小分子半枝莲酮衍生物可以与氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ、基质金属蛋白酶结晶、乙酰胆碱酯酶结晶、二氢乳清酸脱氢酶结晶等相应抑制剂位点相结合，提示我们这些蛋白可能就是半枝莲酮衍生物抗肿瘤作用的靶点，有待进一步肿瘤活性实验来证明。药物靶标的虚拟筛选结果为合成及活性研究提供了依据。反式芪类化合物具有抗老年痴呆、抗癌、抗菌、抗氧化、降低血脂等多种重要的生物学功能。由于新的药物作用靶点的不断更新，该类化合物的药物化学进展很快，形成了反式二苯乙烯类化合物的新领域，是一类很有发展一前景的化合物。结合半枝莲酮和芪类化合物结构中存在双键与苯环形成的共轭体系，本文通过Wittig-Horner反应合成出9个新的含甲氧基取代二苯丁二烯类化合物，其活性有待进一步研究，所合成的化合物均经1H-NMR和IR表征其结构。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 引言
• 1 文献综述
• 1.1 中药半枝莲药理活性研究
• 1.1.1 抗癌作用
• 1.1.2 解热、抗炎、抗菌、抗病毒作用
• 1.1.3 对呼吸系统的作用
• 1.1.4 对消化系统的影响
• 1.1.5 对泌尿系统的影响
• 1.1.6 护肝作用
• 1.1.7 抗衰老作用
• 1.1.8 对晶体醛糖还原酶（AR）的抑制作用
• 1.1.9 抗活性氧作用
• 1.1.10 免疫增强作用
• 1.1.11 毒副作用
• 1.2 半枝莲酮结构类似物抗肿瘤活性研究
• 1.2.1 脱氢姜酮活性综述
• 1.2.2 查耳酮活性综述
• 1.2.3 姜黄素抗肿瘤活性综述
• 1.3 葡萄糖苷的制备方法
• 1.3.1 Koening-Knorr法
• 1.3.2 Schmidt三氯乙酰亚胺法
• 1.3.3 相转移催化剂法
• 1.3.4 碳酸钾-丙酮-水溶液法
• 1.3.5 氢氧化钠-丙酮-水溶液法
• 1.3.6 三氟化硼法
• 1.4 选题的意义及背景
• 2 小分子抗肿瘤虚拟筛选
• 2.1 小分子的选择
• 2.2 药物靶标虚拟筛选
• 2.3 小结
• 3 总论
• 3.1 合成路线
• 3.2 合成及结构鉴定
• 3.2.1 4-（4′-羟基苯基）-3-丁烯-2-酮合成及结构鉴定
• 3.2.2 4-对甲氧基苯基-3-丁烯-2-酮的合成及结构鉴定
• 3.2.3 4-（2′,4′-二甲氧基苯基）-3-丁烯-2-酮的合成及结构鉴定
• 3.2.4 4-（2′,5′-二甲氧基苯基）-3-丁烯-2-酮的合成
• 3.2.5 4-（3′,5′-二甲氧基苯基）-3-丁烯-2-酮的合成及结构鉴定
• 3.2.6 4-（2′-羟基苯基）-3-丁烯-2-酮的合成及结构鉴定
• 3.2.7 4-（3′-甲氧基-4′-羟基苯基）-3-丁烯-2-酮的合成及结构鉴定
• 3.2.8 4-（2′-羟基-4′-甲氧基苯基）-3-丁烯-2-酮的合成及结构鉴定
• 3.2.9 4-（4′-羟基苯基）-2-丁酮合成及结构鉴定
• 3.2.10 4-（4′-羟基苯基）-3-丁烯-2-酮糖苷的合成及结构鉴定
• 3.2.11 苄基卤化物的合成及结构鉴定
• 3.2.12 膦酯化合物的合成及结构鉴定
• 3.2.13 苯丁二烯类化合物的合成及结构鉴定
• 3.2.14 6-（4′-甲氧基苯基）-3,5-二烯-2-己酮的合成及结构鉴定
• 3.2.15 6-（2′-甲氧基苯基）-3,5-二烯-2-己酮的合成及结构鉴定
• 3.3 抗肿瘤活性实验
• 3.3.1 实验材料
• 3.3.2 实验仪器
• 3.3.3 实验方法
• 3.3.4 结果评价
• 4 实验
• 4.1 实验仪器及试剂
• 4.1.1 实验仪器
• 4.1.2 实验试剂
• 4.2 实验操作
• 4.2.1 4-（4′-羟基苯基）-3-丁烯-2-酮及其衍生物的合成
• 4.2.2 半枝莲酮衍生物糖苷的合成
• 4.2.3 二苯丁二烯类化合物的合成
• 4.2.4 共轭二烯酮类化合物的合成
• 结论
• 参考文献
• 附录A 虚拟筛选半枝莲酮小分子结构式
• 附录C 部分化合物的NMR谱图
• 附录D 部分化合物的MS谱图
• 附录E 抗肿瘤实验Gao1-17化合物结构式
• 致谢