论文题目: 磷酸酶抑制剂设计的相关分子模拟理论与方法研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 应用化学
作者: 武传杰
导师: 赵康,孙淮
关键词: 磷酸酶抑制剂,氟代效应,药物设计,量化计算,分子力场,自由能
文献来源: 天津大学
发表年度: 2005
论文摘要: 磷酸酶是细胞信号传导中的关键物质,已经成为癌症、糖尿病等疾病治疗的靶标。抑制剂活性位点处的α氟代效应是抑制剂的开发过程发现的一个重要现象,可以引起抑制剂活性提高三个数量级,其原因有待研究。本文对磷酸酶抑制剂的α氟代效应及其药物设计中的一些相关基本理论与方法作了研究。研究内容包括对α氟代效应的量子计算研究、基于全原子力场TEAM的全新蒙特卡罗程序设计、亨利常数的分子模拟计算研究和Widom方法程序设计及自由能计算中的可能影响因素分析、及磷酸酶与抑制剂结合能与结合自由能的分子动力学计算。研究结果发现:1.氟原子的引入主要是使得磷酸酶抑制剂的活性位点——磷酸基团上的电荷向与磷酸基团相联的原子上进行了分配,使磷酸基团的质子解离更为容易,从而改变了溶液中的离子比例,并大幅提高了抑制剂的活性。氟原子不是一个好的氢键受体。在计算离子过程时,考虑溶剂效应很重要。DPCM和IEFPCM可以比较好的用来计算溶剂化效应。2.基于TEAM全原子力场的蒙特卡罗程序设计与开发提供了一种可选择的分子模拟方法。程序可以基于TEAM力场进行正则系综下的蒙特卡罗计算。在程序中设计了四种基本的蒙特卡罗运动,分别是分子平动、分子整体刚性转动、原子随机小幅振动、主要二面角的扭动。四种运动依次按照Metropolis原理沿马尔可夫链进行。程序验证结果显示运行正常。3.Widom程序设计可以处理16种情况,它们包括:溶剂用分子动力学还是蒙特卡罗方法取样,取样系综是NVT系综还是NPT系综,粒子插入方法是格子法还是随机法,粒子插入后是否随机旋转。计算结果显示,Widom方法可以比较准确的计算气体在溶剂中的亨利常数。但计算过程中,组态空间的有效均匀取样问题仍然有待解决。使用联合原子力场在一定程度上可较好地避免这一问题。4.磷酸酶与其抑制剂的复合物的分子动力学模拟计算结果显示静电相互作用在酶与抑制剂间的相互作用中扮演了非常重要的角色。相对结合自由的计算结果显示,二氟代化合物的活性与酶的多肽底物的活性相近,远高于非氟代化合物。但是将计算结果与实验值直接定量比较还有些差距。因此,在开发此类抑制剂时,要更加注意引入原子的电荷效应,而非氢键效应。
论文目录:
摘要
Abstract
第一章 文献综述
1.1 磷酸酶及其抑制剂
1.1.1 介绍
1.1.2 磷酸酶的分类
1.1.2.1 蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶
1.1.2.2 蛋白酪氨酸磷酸酶
1.1.3 磷酸酶的医疗前景
1.1.3.1 蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶
1.1.3.2 蛋白酪氨酸磷酸酶
1.1.4 磷酸酶抑制剂
1.1.4.1 蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶抑制剂
1.1.4.2 蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂
1.1.5 小结
1.2 分子模拟与药物设计
1.2.1 分子模拟的基础——第一原理计算
1.2.2 分子力学及分子力学力场
1.2.3 分子动力学模拟
1.2.4 蒙特卡罗方法
1.2.5 自由能的计算方法
1.2.5.1 狭义自由能计算
1.2.5.2 广义自由能计算——化学势的计算
1.2.6 计算机辅助药物设计
1.3 论文主要内容
第二章 磷酸酶抑制剂中α氟代效应的量子化学研究
2.1 计算模型与方法
2.1.1 计算模型化合物
2.1.2 计算方法
2.2 结果与讨论
2.2.1 计算方法验证
2.2.1.1 气相中氢键计算方法的验证
2.2.1.2 溶剂化模型的比较与验证
2.2.2 模型化合物的氢键
2.2.3 α氟代效应与质子转移
2.2.4 离子结合能
2.2.5 构象分析
2.3 结论
第三章 基于TEAM 全原子分子力学力场的蒙特卡罗程序设计
3.1 基于分子片断和第一原理的TEAM 全原子分子力场
3.1.1 TEAM 力场的函数形式
3.1.2 力场的参数化过程
3.1.3 基于TEAM 分子力场的计算引擎
3.2 基于TEAM 力场的蒙特卡罗程序设计
3.2.1 基本理论与程序流程
3.2.2 分子的运动方式
3.2.3 溶液的径向分布函数
3.2.4 程序验证
3.3 结论
第四章 亨利常数的分子模拟计算及自由能计算中影响因素的研究
4.1 理论与方法
4.1.1 亨利常数分子模拟计算的基本理论
4.1.2 分子力场
4.1.3 分子模拟
4.1.3.1 蒙特卡罗模拟
4.1.3.2 分子动力学模拟
4.1.3.3 Widom 粒子插入法
4.1.4 标准偏差分析
4.2 结果与讨论
4.2.1 力场参数的验证结果
4.2.2 Ar、N_2、CH_4 和C_2H_6 在环氧乙烷中的亨利常数
4.2.3 N_2、O_2、CO_2 和CH_4 在乙醇中的亨利常数
4.3 结论
第五章磷酸酶抑制剂的结合构象和结合自由能计算研究
5.1 模型与方法
5.1.1 模型化合物
5.1.2 分子拓朴文件（分子力场参数）
5.1.3 分子动力学模拟
5.1.4 热力学积分法和热力学循环法计算相对结合自由能
5.1.5 硬件
5.2 结果与讨论
5.2.1 结合构象、结合能及相互作用特点的研究
5.2.2 相对结合自由的计算结果
5.3 结论
第六章结论
参考文献
发表论文和参加科研情况说明
附录一联合原子力场与TEAM 全原子力场参数
附录1.1 联合原子力场参数
附录1.2 全原子力场参数
致谢
发布时间: 2007-07-10
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