高尿酸血症发病机制与治疗进展

高尿酸血症发病机制与治疗进展

杨雅静鲍龙崔月(中国医科大学辽宁沈阳110001)

【中图分类号】R589.7【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2011)7-0142-03

【摘要】高尿酸血症是由于嘌呤代谢紊乱使尿酸生成增多和(或)排泄减少所致的代谢性疾病。其不仅是引起痛风的重要生化基础,而且与高血压、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗的发生密切相关。因此,针对其发病机制和药物治疗的研究已成为热点。本文阐述了高尿酸血症发病机制,及相关药物治疗研究进展。

【关键词】高尿酸血症药物治疗防治措施

近年来,大量流行病学研究表明高尿酸血症患病率正逐年升高,而且血尿酸水平升高与脂代谢紊乱、糖尿病及心血管疾病等密切相关。高尿酸血症已成为威胁人类健康的重要疾病。

1高尿酸血症发病机制

1.1尿酸生成增多

尿酸来源有内源性和外源性之分,外源性尿酸来源于食物,占体内尿酸来源20%;内源性尿酸源于体内氨基酸、磷酸核糖及核酸分解代谢,占体内尿酸来源80%。约10%原发性高尿酸血症是尿酸生成增多所致。其中,嘌呤代谢中酶的缺乏是尿酸生成增多主要原因,如葡萄糖-6-磷酸酶缺乏,使糖原不能分解成葡萄糖,戊糖分解增加,尿酸合成增加[1]。

骨髓、淋巴增生性疾病,如白血病、淋巴瘤等,细胞分裂增殖过盛,核酸分解增多,产生大量尿酸;尤其在化疗、放疗后,瘤细胞破坏增加,更易使血尿酸急剧升高[2-3]。

1.2尿酸排泄减少

约90%原发性高尿酸血症是尿酸排泄减少所致。肾小球滤过的尿酸约98%被近曲小管重吸收,再分泌。研究发现,肾小管上存在参与尿酸排泄的重要转运体,其异常与基因变异有关,主要转运体包括:(1)人尿酸盐阴离子转运体(hURAT1),主要参与尿酸在近曲小管重吸收。Enomoto等[4]和Ichida等[5]研究表明,编码hURAT1的基因突变所导致的功能降低可致低尿酸血症,提示hURAT1为促尿酸排泄药物重要靶点。(2)人尿酸盐转运体(hUAT),主要参与尿酸在肾近曲小管的分泌。hUAT的mRNA在肠道表达也较丰富,发挥着与在肾脏相似的分泌功能,因此hUAT在调节全身尿酸盐稳态中起重要作用。(3)人有机阴离子转运体(hOAT),主要表达于近曲小管细胞基底外侧膜,有利于尿酸盐分泌[6]。(4)多药耐药蛋白4是ATP依赖性单向流出泵,调节尿酸和有机阴离子如环磷酸腺苷、甲氨喋呤通过肾近曲小管细胞顶膜。(5)托-霍蛋白,其基因的突变导致尿液浓缩功能降低和高尿酸血症。

2高尿酸血症的治疗

高尿酸血症自然病程及临床表现可分四期:(1)无症状期(2)急性痛风性关节炎发作期(3)痛风发作间隙期(4)慢性痛风石性关节炎。

国外学者大量研究发现了降尿酸的新药物:①新黄嘌呤氧化酶抑制药。对轻中度肾功不全安全有效,对高尿酸血症和痛风疗效显著[7-8]。不良反应主要为肝功异常,多为一过性轻中度反应。②分解尿酸制剂。用于预防和治疗高尿酸血症和无效痛风、肿瘤溶解综合征[9],不良反应主要有过敏等[10]。③新确认的降尿酸制剂。降压药氯沙坦有降尿酸作用,但较弱,需与其他降尿酸药合用。氯沙坦[11]可降低噻嗪类利尿药引起的血尿酸升高。④维生素C。Huang等[12]发现其有显著降尿酸作用。

2.1无症状期治疗

血尿酸盐浓度在8-9mg/dl以下者不须药物治疗,但应避免过食(特别是高嘌呤饮食)、酗酒、过劳、创伤及精神紧张等诱发因素。若血尿酸盐持续大于9mg/dl,尿尿酸>1100mg,或有家族史,应使用降低尿酸药物。

2.2急性关节炎期治疗

在治疗中要特别注意急性期不宜用降尿酸药物。

该期常用药物有:秋水仙碱、解热镇痛药、糖皮质激素等。①秋水仙碱:为首选药物。24小时内疗效约有75%。停药指标:疼痛、炎症明显缓解;出现恶心呕吐、腹泻等。②非甾体类解热镇痛药:适用于对秋水仙碱不耐受者,还可与秋水仙碱合用,增强止痛效果。常见副作用有过敏反应、消化道出血等。③糖皮质激素:起效快,但停药后易复发,副作用多,对秋水仙碱和解热镇痛药无效或有禁忌时短期使用。

2.3间歇期和慢性期治疗

治疗目标为预防急性痛风性关节炎发作,消除痛风石。使血尿酸<6mg/dl并长期维持,间断服用别嘌醇易诱发急性发作。针对降尿酸治疗可能引起关节炎复发,部分专家建议在启用降尿酸药物的同时并用秋水仙碱或非甾体抗炎药,疗程最短4~6周[13]。

3高尿酸血症预防措施

高尿酸血症初期可无任何症状,因此定期检测血尿酸水平及科学预防尤为重要。控制饮食是基本措施,其基本原则是不喝酒,不吃动物内脏,少吃海产品,并且喝充足的水。此外还要避免受凉受潮、过劳、紧张,穿鞋要舒适,防止关节损伤。临床上常用碳酸氢钠碱化尿液、使尿液pH值在6.0-7.0之间,防止尿路结石形成。最终达到防止痛风的效果。

4展望

尽管已对高尿酸血症发病机制进行深入研究,但仍有许多问题有待解决。目前的治疗药物有限,且副作用明显。因此研究高效低毒药物迫在眉睫。近年来,中医在实践中探索出防治方法,比如加味四妙汤[14]已取得疗效,但长期效果仍需更多临床试验。相信随着高尿酸血症发病分子机制进一步阐明,将为该病早期防治和开发新药物作用靶点提供科学依据。

参考文献

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