基于随机微分方程模型的基因调控网络研究

论文摘要

近年来，基因调控网络一直是一个生物信息学中的热点问题。基因调控网络描述的是基因之间的相互调控关系，通过分析该网络，可以从中发现基因之间相互作用和协同工作的原理，并且可以发现基因的功能。基因调控网络研究的一大关键问题是如何构建基因调控网络。当前很多学者都从系统生物学角度出发，使用反向工程的思想，将基因调控网络的看作一个未知的复杂系统，通过建立适当的模型来分析该未知系统的输入输出关系，然后推测系统的内部结构和参数。常微分方程（ODEs）模型是一个典型的反向工程模型。该模型使用常微分方程来描述未知系统的动力学规律，有着坚实的数学基础，可以实现对模型的细致的描述，并且方便引入各种数学工具来分析网络的特性。但是ODEs模型是一种确定性模型，无法描述生物系统内部固有的随机性。所以本文使用随机微分方程（SDEs）建模，一方面可以继承ODEs模型的诸多优点，另一方面还可以描述生物系统中的随机性，目标是借助于常用的树结果优化算法来确定方程的结构和参数。由于SDEs模型引入了随机积分，导致对方程参数估计难度陡然上升。分析学方法可以获得较高的参数估计精度，但是对方程的形式限制过多，无法应对树结构优化算法中随机生成的个体；而数值方法在数学理论上还不够严格，同时十分耗时，导致进化过程十分漫长，难以忍受。本文针对这个问题，比较不同的可行方案：随机模拟方法、数值解法倒推法和直接差分法，权衡理论的严格性和实用性，使用差分方程作为一个折中方案。该方案直接把SDEs当作随机差分方程（SDCEs）处理，虽然牺牲了精度和理论上的严格性，但是以直接使用极大似然估计方法，从而实现方程的形式和参数的全自动搜索。此外，随机差分方程一方面可以直接处理差分系统，另一方面可以通过缩小模型中的步长以获得对原SDEs较好的近似。随后，本文讨论了SDCEs的使用条件和一些限制，以及提高结果质量的方法。严格来说，对于随机性问题，相同起始条件下的观测样本至少有两个才可以反映出系统的随机性，所以在实际应用中，往往需要不断添加数据直到结果稳定为止。待识别的系统的扩散系数不宜过强，过强的随机性会导致进化过程优先适应随机性，从而进化结果也会呈现出明显地随机性。同样由于是随机性问题，随机波动也会降低优秀个体之间的区分度，所以必须采取一些措施，如扩大函数的有效区间，以及引入表达式化简策略以略去过于繁杂的项，以避免最优解的丢失。对于基因调控网络，本文指出了传统ODEs模型两点疏漏：生物上典型的慢反应和微量反应物。这两点疏漏决定了ODEs模型只是一个近似模型，同样SDEs模型也是一个近似模型。所以前面使用的SDCEs模型虽然在理论上有不足，但也无关大碍，因为严格地处理随机积分不会给精度带来明显提高。另外，SDCEs模型针对生物上典型的慢反应和微量反应物则有着更好的理论基础。最后，本文讨论了随机差分方程模型的优势以及还存在的缺陷。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 绪论
• 1.1 课题的研究意义
• 1.2 基因调控网络的研究现状
• 1.3 本文的研究思路
• 1.4 本文的结构安排
• 第二章 基本理论
• 2.1 树结构进化算法
• 2.2 多表达式编程（MEP）
• 2.3 粒子群优化算法（PSO）
• 2.4 随机微分方程简介
• 2.5 随机微分方程的数值解法：随机 Runge-Kutta 法
• 第三章 随机系统识别的差分方程模型
• 3.1 问题描述
• 3.2 随机模拟方法
• 3.3 数值解法倒推法
• 3.4 随机差分方程模型
• 第四章 实验结果及模型的修正
• 4.1 使用的算法的细节
• 4.2 实验一：带有周期汇点的系统
• 4.3 实验二：logistic 模型
• 4.4 实验三：圆
• 4.5 实验四：二维线性系统
• 第五章 基因调控网络的随机差分方程模型
• 5.1 随机差分方程模型
• 5.2 模型存在的问题
• 第六章 结论与展望
• 参考文献
• 致谢
• 附录