口腔崩解给药系统的研究

论文摘要

口腔崩解给药系统作为一种新型制剂,近年来有大量产品上市,已成为研究热点。然而,该剂型存在生产费用高;产品稳定性差;口味不良;临床应用仅作速释制剂等问题。因此,本论文在处方和工艺研究的基础上进行掩味和缓释系统的探索,为这一新剂型的开发应用提供技术上的支持和理论上的参考。首先,使用新型协处理材料,粉末直接压片工艺,制备口崩片。使用理化性质不同的三种模型药物（5-羟基色氨酸、法莫替丁和对乙酰氨基酚）考察处方及工艺,得到最优处方为模型药物24.5%,协处理材料60%,HPMC 7.5%,PVP 5%,柠檬酸1%,富马酸硬脂酸钠2%。一定量聚合物的添加改善了系统的润湿性,增加了溶出度。以法莫替丁为模型药物,制备并比较了三种掩味系统（掩味颗粒、掩味包衣颗粒和喷雾干燥掩味微球）,评价其掩味效果。得到结论,喷雾干燥微球口感口味理想,一步操作,工艺可控,是最佳的掩味系统。通过星点法试验设计,数学模型拟合,参数最优化计算,确定喷雾干燥工艺为:进口温度110℃;引风量90%;法莫替丁:Eudragit EPO?:微粉硅胶:PEG 400 =1:2:1:0.2;固体含量为34 mg/ml;流速为7 ml/min。制得掩味微球的包封率为61.56%。掩味口崩片口味得到明显改善,口感良好,口内1 min崩解,SEM观察证明微球压片后结构保持完整。喷雾干燥制备对乙酰氨基酚缓释微球。压片制得体外12h释放的缓释口崩片,释放符合一级动力学,口腔内1 min崩解,DSC证明药物以无定型态存在,SEM证明微球形态完整。对制得的产品进行稳定性实验,证明以上各制剂稳定性良好,但须防潮保存。最后,体内药动学研究表明法莫替丁掩味口崩片生物利用度提高,tmax缩短,具有速释特征。对乙酰氨基酚缓释口崩片的Cmax显著下降,tmax显著延长,体内释放具有缓释特征。综上所述,本文应用新型协处理材料粉末直压工艺制得性质理想的口崩片,喷雾干燥微球即可以作为掩味手段也可以制备缓释系统。使用上述技术可以开发缓释口腔崩解给药系统,为该系统的研究和开发提供了新的思路,有一定的研究价值。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 第一章 前言
• 1.1 口腔崩解给药系统
• 1.1.1 特点
• 1.1.2 临床应用
• 1.1.3 制备方法
• 1.1.4 崩解机理
• 1.2 模型药物的介绍
• 1.2.1 5-羟基色氨酸
• 1.2.2 法莫替丁
• 1.2.3 对乙酰氨基酚
• 1.3 工作的提出
• 1.3.1 选题意义
• 1.3.2 主要研究内容
• 第二章 处方前研究
• 2.1 材料和仪器
• 2.1.1 主要原料
• 2.1.2 实验试剂
• 2.1.3 实验仪器
• 2.2 5-羟基色氨酸的含量分析方法
• 2.2.1 检测波长的选择
• 2.2.2 色谱条件
• 2.2.3 储备液的配制
• 2.2.4 标准曲线的绘制
• 2.2.5 方法学验证
• 2.3 法莫替丁的含量分析方法
• 2.3.1 检测波长的选择
• 2.3.2 色谱条件
• 2.3.3 储备液的配制
• 2.3.4 标准曲线的绘制
• 2.3.5 方法学验证
• 2.4 对乙酰氨基酚的含量分析方法
• 2.4.1 最大吸收波长的确定
• 2.4.2 标准曲线的绘制
• 2.4.3 方法学验证
• 2.5 模型药物理化性质的考察
• 2.5.1 模型药物溶解度的测定
• 2.5.2 模型药物油水分配系数的测定
• 2.6 结果与讨论
• 2.6.1 5-羟基色氨酸的含量分析方法
• 2.6.2 法莫替丁的含量分析方法
• 2.6.3 对乙酰氨基酚的含量分析方法
• 2.6.4 模型药物理化性质的考察
• 2.7 本章结论
• 第三章 口腔崩解给药系统的基本处方和工艺
• 3.1 材料和仪器
• 3.1.1 主要原料
• 3.1.2 实验仪器
• 3.2 评价方法的建立
• 3.2.1 吸水性能的测定
• 3.2.2 崩解时限的测定
• 3.2.3 溶出度测定方法学
• 3.2.4 一般性能检查
• 3.3 处方及工艺的单因素考察
• 3.3.1 基本处方
• 3.3.2 工艺单因素考察
• 3.3.3 处方单因素考察
• 3.4 全因素实验设计
• 3.5 结果与讨论
• 3.5.1 口崩片评价方法的建立
• 3.5.2 工艺单因素考察结果
• 3.5.3 处方单因素考察结果
• 3.5.4 全因素实验设计结果
• 3.6 本章结论
• 第四章 掩味口腔崩解给药系统的开发
• 4.1 材料和仪器
• 4.1.1 主要原料
• 4.1.2 实验仪器
• 4.2 掩味系统的选择
• 4.2.1 掩味颗粒的制备
• 4.2.2 掩味包衣颗粒的制备
• 4.2.3 喷雾干燥掩味微球的制备
• 4.2.4 掩味系统的评价
• 4.3 喷雾干燥掩味微球制备工艺的优化
• 4.3.1 喷雾干燥工艺
• 4.3.2 单因素考察
• 4.3.3 星点法实验设计
• 4.3.4 溶出度测定
• 4.3.5 掩味微球性质的评价
• 4.4 掩味口崩片的制备及评价
• 4.4.1 掩味口崩片的制备
• 4.4.2 掩味口崩片的评价
• 4.5 结果与讨论
• 4.5.1 掩味系统的选择
• 4.5.2 喷雾干燥掩味微球制备工艺的优化
• 4.5.3 掩味微球性质的评价
• 4.5.4 模型拟合和参数优化
• 4.5.5 掩味口崩片的评价
• 4.6 本章结论
• 第五章 缓释口腔崩解给药系统的开发
• 5.1 材料和仪器
• 5.1.1 主要原料
• 5.1.2 实验仪器
• 5.2 缓释微球的制备
• 5.2.1 喷雾干燥制备缓释微球
• 5.2.2 星点法实验设计
• 5.2.3 释放度测定法
• 5.2.4 缓释微球的评价
• 5.3 缓释口崩片的制备及评价
• 5.3.1 缓释口崩片的制备
• 5.3.2 缓释口崩片的评价
• 5.4 结果与讨论
• 5.4.1 缓释微球的制备
• 5.4.2 缓释微球的评价
• 5.4.3 模型拟合和参数优化
• 5.4.4 释放动力学
• 5.4.5 pH 值对释放度的影响
• 5.4.6 缓释口崩片的评价
• 5.5 本章结论
• 第六章 口腔崩解给药系统的稳定性研究
• 6.1 材料和仪器
• 6.1.1 试验试剂
• 6.1.2 实验仪器
• 6.2 口腔崩解给药系统的稳定性研究
• 6.2.1 影响因素实验
• 6.2.2 加速实验
• 6.2.3 考察项目及方法
• 6.3 结果与讨论
• 6.3.1 5-羟基色氨酸口崩片的稳定性
• 6.3.2 法莫替丁口崩片和掩味口崩片的稳定性
• 6.3.3 对乙酰氨基酚口崩片和缓释口崩片的稳定性
• 6.4 本章结论
• 第七章 药物动力学研究和生物等效性评价
• 7.1 材料和仪器
• 7.1.1 实验试剂
• 7.1.2 实验动物
• 7.1.3 实验仪器
• 7.2 法莫替丁体内含量分析方法的建立
• 7.2.1 样本血浆预处理方法
• 7.2.2 色谱条件
• 7.2.3 储备液的配制
• 7.2.4 标准曲线的绘制
• 7.2.5 方法学验证
• 7.3 对乙酰氨基酚体内含量分析方法的建立
• 7.3.1 样本血浆预处理方法
• 7.3.2 色谱条件
• 7.3.3 储备液的配制
• 7.3.4 标准曲线的绘制
• 7.3.5 方法学验证
• 7.4 法莫替定的体内药动学研究
• 7.4.1 实验动物及分组方案
• 7.4.2 给药方案及血样采集
• 7.4.3 数据处理
• 7.5 对乙酰氨基酚的体内药动学研究
• 7.5.1 实验动物及分组方案
• 7.5.2 给药方案及血样采集
• 7.5.3 数据处理
• 7.6 结果与讨论
• 7.6.1 法莫替丁体内含量分析方法
• 7.6.2 对乙酰氨基酚体内含量分析方法
• 7.6.3 法莫替丁体内实验结果
• 7.6.4 对乙酰氨基酚体内实验结果
• 7.7 本章结论
• 全文结论
• 参考文献
• 发表论文和科研情况说明
• 致谢