论文摘要
侵袭和转移是恶性肿瘤最重要也是最本质的生物学特征，是引起恶性肿瘤患者预后不良和死亡的主要原因。恶性黑素瘤（malignant melanoma，MM），简称恶黑，是一种高度恶性的黑素细胞性肿瘤。称之具有“高度恶性”是因恶黑在临床上具有起病隐匿、发展迅速、容易转移、预后很差、死亡率高的特点。恶黑是一种相对常见的皮肤恶性肿瘤。据统计，继鳞状细胞癌、基底细胞癌之后恶黑的发病率居皮肤恶性肿瘤的第三位，占6.8％～20％。目前，世界范围内恶黑的发病形势十分严峻，控制和降低其发病率的任务十分艰巨。因此，需要借助现代生物学技术对恶性黑素瘤的病因学、病理学进行深入研究，以期为临床医生提供在恶性黑素瘤患者在转移的症状前期就能够及时发现病变和做出诊断的依据，并指导临床医生采取针对性的治疗措施。目前的分子生物学研究表明：许多基因活性改变及其表达产物在肿瘤细胞的发生、转移和预后等一系列病理过程中发挥着重要作用。通过cDNA文库基因表达系列分析（serial analysis of gene expression，SAGE）筛选出的S100A4蛋白就是一个与恶性肿瘤的侵袭、转移等病理过程密切相关的重要因子。为了进一步阐明恶性黑素瘤的发生和侵袭转移机制，采集恶性黑素瘤、黑素细胞痣及正常皮肤组织标本，采用免疫组织化学方法检测S100A4蛋白、上皮钙粘素（E-cadherin，E-cad）和乙酰肝素酶在恶性黑素瘤的表达水平。为恶性黑素瘤的发生和侵袭转移的机制提供理论依据并为肿瘤的预防和治疗提供新的途径。选自郑州大学第一附属医院病理科1995-2005年的石蜡包埋标本75例。其中正常皮肤组织（正常对照组为非肿瘤患者的手术活检标本）15例，黑素细胞痣30例，其中恶性黑素瘤30例（淋巴结转移阳性20例，淋巴结转移阴性10例，临床分级Ⅰ级3例，Ⅱ级1例，Ⅲ级4例，Ⅳ级10例，Ⅴ级12例）。用正常皮肤组织作对照，分别使用S100A4兔抗人多克隆抗体、E-cad鼠抗人单克隆抗体、乙酰肝素酶兔抗人多克隆抗体进行免疫组化SP法染色，检测S100A4、E-cad、乙酰肝素酶在正常皮肤组织、黑素细胞痣和恶性黑素瘤中的表达水平及相互关系。所测数据经SPSS10.0软件包进行统计分析。统计学分析采用x2检验及相关性分析，以P(0.05为有统计学意义。结果1．S100A4在正常皮肤组织中不表达；黑素细胞痣中S100A4的表达率为13.33％（4／30）；在恶性黑素瘤组织中S100A4的表达率为66.67％（20／30），表达主要位于细胞浆内，少数位于胞膜，阳性细胞以局灶分布为主；恶性黑素瘤皮损S100A4蛋白的阳性表达率与黑素细胞痣、与正常对照组相比，均有显著性差异（x12=17.778，P=0.000：x22=18.000，P=0.000）。2．上皮钙粘素（E-cad）在正常皮肤组织表达率为100％（15／15）；黑素细胞痣中上皮钙粘素的表达率为83.3％（25／30）；在恶性黑素瘤组织中表达率为43.33％（13／30）；恶性黑素瘤皮损上皮钙粘素蛋白的阳性表达率与黑素细胞痣、与正常对照组相比，均有显著性差异（x12=10.335，P=0.001；x22=13.661，P=0.000）。3．乙酰肝素酶在正常皮肤组织皮脂腺腺体细胞中表达，其余细胞中不表达；黑素细胞痣中乙酰肝素酶的表达率为6.67％（2／30）；在恶性黑素瘤组织中乙酰肝素酶表达主要位于细胞浆内，少数位于胞膜，阳性细胞以局灶分布为主，在皮脂腺腺体细胞中亦有表达，在恶性黑素瘤组织中乙酰肝素酶的表达率为63.33％（19／30）；恶性黑素瘤皮损乙酰肝素酶蛋白的阳性表达率与黑素细胞痣、与正常对照组相比，均有显著性差异（x12=21.172，P=0.000；x22=16.442，P=0.000）。4．S100A4在恶性黑素瘤组织中的表达与淋巴结转移有关（P＜0.05）；上皮钙粘素在恶性黑素瘤组织中的表达与淋巴结转移有关（P＜0.05）；乙酰肝素酶在恶性黑素瘤组织中的表达与淋巴结转移有关（P＜0.05）。三者在恶性黑素瘤组织中的表达都与临床分级有关（P＜0.05）。5．S100A4蛋白和E-cad、乙酰肝素酶在恶性黑素瘤组织中的表达均有相关性（相关系数分别为r=-0.523，r=0.506，P＜0.05）；E-cad和乙酰肝素酶在恶性黑素瘤组织中的表达亦有相关性（r=-0.451，P＜0.05）小结1．S100A4在正常皮肤组织中不表达，在恶性黑素瘤组织中高表达；与恶性黑素瘤的临床分级、淋巴结转移有关，提示S100A4与恶性黑素瘤发生发展、浸润和转移有关。2．E-cad与恶性黑素瘤的临床分级、淋巴结转移有关，提示E-cad的低表达或缺失与恶性黑素瘤的分化和转移有密切的关系，有望成为判断黑素瘤恶性程度的重要指标。3．乙酰肝素酶正常皮肤组织中不表达，在恶性黑素瘤组织中高表达；与恶性黑素瘤的临床分级、淋巴结转移有关，提示乙酰肝素酶与恶性黑素瘤发生发展、浸润和转移有关。4．S100A4和乙酰肝素酶在正常皮肤组织中不表达，在恶性黑素瘤组织中高表达，且两基因有相关性提示两者在恶性黑素瘤的发生发展、浸润转移过程有协同作用。5．E-cad和S100A4在恶性黑素瘤组织中的表达呈负相关，提示E-cad和S100A4在恶性黑素瘤的发生发展、浸润转移过程中可能起着不同的作用。
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