抗癌药物/环糊精超分子体的非共价作用研究

论文摘要

超分子体是指在一定条件下,在主体分子的空间结构中全部或部分包入客体分子后,形成的一类高级结构。环糊精（CD）具有内疏水、外亲水的独特分子结构,其特有的疏水空腔能够选择性包合各种客体分子,形成稳定的包合物,从而使客体分子的药学性能得到改善;近年来,环糊精被广泛应用于医药、分析、食品、环境等多个领域。本文采用β-环糊精、羟丙基-β-环糊精及环糊精硫酸酯作为主体,选取水溶性差的抗癌药物作为客体分子进行了分子识别研究,并进行了药物包合实验。实验分为三个部分:（一）以5-氟尿嘧啶为客体,研究了四种环糊精（β-CD、HP-β-CD、6-β-CDS、2-β-CDS）在水溶液中对客体的分子识别性能,采用紫外-可见光光谱法测定了其包合稳定常数及包合比,结果表明:主体分子与客体分子形成了摩尔比为1:1的包合物;主客体分子的包合稳定性与取代基团、取代基的疏水性有关;环糊精硫酸酯对客体分子的包合作用最强,且2-β-CDS对客体分子的包合常数大于6-β-CDS。并制备了环糊精.氟尿嘧啶包合物,通过IR、DSC分析推断了其包合模型。（二）以姜黄素为客体,研究了五种环糊精（β-CD、HP-β-CD、6-β-CD、2-β-CD、β-CDS）在pH=2的柠檬酸缓冲溶液系统中对客体的包合和增溶作用。采用等摩尔比法测定包合比,紫外分光光度法研究增溶作用,荧光分光光度法研究荧光增强作用。结果表明:主体分子与客体分子形成了摩尔比为1:1的包合物;HP-β-CD对姜黄素的增溶效果最显著,β-CDS的增溶效果仅次于HP-β-CD;五种环糊精均能通过包合作用增加姜黄素的荧光强度,其中HP-β-CD与β-CDS的包合作用最强,当他们浓度达到3×10-2M时,荧光增强倍数可到17和19倍;五种环糊精与姜黄素的包合常数K分别为129,397680,15562,52054,79956。（三）以多西紫杉醇为客体,应用圆二色谱研究水溶液中五种环糊精和多西紫杉醇的相互作用;并采用冷冻干燥法制备固体包合物,IR、DSC对包合物进行鉴定;同时对包合过程中相关的热力学参数进行考察。结果表明:多西紫杉醇与β-CD相互作用时其圆二色正性带和负性带强度增加最大,常温下五种环糊精与多西紫杉醇的包合常数K分别为521,147,65,179,467;制备环糊精-多西紫杉醇包合物,通过IR、DSC分析推断了包合模型;相溶解度法测定了热力学参数ΔG和ΔH均为负值,ΔS为负值,说明在恒温和恒压下,包合过程是一个能自发进行的放热过程。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 符号说明
• 第一章 前言
• 1 超分子体系
• 1.1 超分子体系简介
• 1.2 超分子稳定形成的因素
• 1.2.1 熵变或焓变
• 1.2.2 锁和钥匙原理
• 2 环糊精简介
• 2.1 分子结构
• 2.2 环糊精及其衍生物的应用
• 2.2.1 作为超分子体系主体的应用
• 2.2.2 环糊精在生物技术中的应用
• 2.2.3 环糊精在分析化学方面的应用
• 2.2.3.1 CDs的协同增敏作用
• 2.2.3.2 CD诱导室温磷光法应用
• 2.2.3.3 CD及其衍生物对客体分子的荧光增强
• 3 药物/环糊精超分子体系
• 3.1 超分子体系的功能
• 3.1.1 识别与组装的功能
• 3.1.2 催化的功能
• 3.1.3 输运作用
• 3.2 药物/环糊精超分子体的研究现状
• 3.3 药物/环糊精超分子体表征研究的重要性
• 3.4 药物/环糊精分子体表征常用的手段
• 3.4.1 紫外-可见吸收光谱法
• 3.4.2 荧光光谱法
• 3.4.3 圆二色谱法
• 3.4.4 高效液相色谱法
• 3.4.5 热分析法
• 3.4.6 核磁共振法
• 4 环糊精包合物的应用
• 4.1 增加溶解度和生物利用度
• 4.2 增加药物稳定性
• 4.3 减少药物的气味
• 4.4 减少药物的对机体的刺激作用
• 4.5 实现靶向作用
• 第二章 5-氟尿嘧啶与β-CD,HP-β-CD及取代位置不同的环糊精硫酸酯的非共价作用研究
• 1 实验器材
• 1.1 试剂
• 1.2 仪器
• 2 实验步骤与方法
• 2.1 等摩尔比法测定环糊精与5-Fu的包合比
• 2.1.1 pH的选择
• 2.1.2 等摩尔比法测定包合比
• 2.2 紫外光谱法研究环糊精对5-Fu溶解度的影响
• 2.2.1 5-Fu标准曲线
• 2.2.2 研究5-Fu加入环糊精后溶解度的变化
• 2.3 环糊精与5-Fu包合物的制备及表征
• 2.3.1 含量测定
• 2.3.2 差示扫描测定
• 2.3.3 红外光谱测定
• 3 实验结果和讨论
• 3.1 包合比的测定
• 3.1.1 检测波长的确定
• 3.1.2 pH的选择
• 3.1.3 摩尔比测定结果
• 3.2 环糊精浓度对5-Fu溶解度的影响
• 3.2.1 5-Fu标准曲线
• 3.2.2 相溶解度曲线
• 3.3 环糊精包合物的表征
• 3.3.1 含量测定
• 3.3.2 差示扫描量热测定
• 3.3.3 红外光谱研究
• 4 结论
• 第三章 姜黄素与β-CD、HP-β-CD及取代位置不同的环糊精硫酸酯的非共价作用研究
• 1 实验器材
• 1.1 试剂
• 1.2 仪器
• 2 实验方法与实验步骤
• 2.1 等摩尔比法计算姜黄素和五种环糊精的包合比
• 2.1.1 储备液的制备
• 2.1.2 pH的选择
• 2.1.3 等摩尔比法测定包合比
• 2.2 紫外分光光度法研究五种环糊精对姜黄素的增溶作用
• 2.3 荧光分光光度法研究五种环糊精对姜黄素的荧光增强作用
• 3 实验结果与讨论
• 3.1 包合比的测定
• 3.1.1 pH范围的选择
• 3.1.2 pH值的确定
• 3.1.3 等摩尔比法测定包合比
• 3.2 紫外分光光度法研究五种环糊精对姜黄素的增溶作用
• 3.2.1 溶解度的增加
• 3.2.2 不同浓度的环糊精溶液对姜黄素紫外吸收值的影响
• 3.2.3 包合常数的测定
• 3.3 荧光分光光度法研究五种环糊精对姜黄素的荧光增强作用
• 3.3.1 荧光增强作用
• 3.3.2 包合常数的测定
• 4 结论
• 第四章 多西他赛与β-CD,HP-β-CD及取代位置不同的环糊精硫酸酯的非共价作用的研究
• 1 实验器材
• 1.1 试剂
• 1.2 仪器
• 2 实验方法与实验步骤
• 2.1 圆二色谱法研究多西紫杉醇与环糊精及环糊精硫酸酯的相互作
• 2.1.1 甲醇:水溶剂系统中研究多西紫杉醇与环糊精及环糊精硫酸酯的相互作用
• 2.1.2 水溶剂系统中研究多西紫杉醇与环糊精及环糊精硫酸酯的相互作用
• 2.2 包合物及物理混合物的制备
• 2.2.1 包合物的制备（冷冻干燥法）
• 2.2.2 物理混合物的制备
• 2.3 包合物的物性测定
• 2.3.1 差示扫描量热法
• 2.3.2 红外光谱分析法
• 2.4 包合物摩尔比组成的确定（连续递变法）
• 2.5 包合平衡常数及相关热力学参数的测定
• 2.5.1 标准曲线的绘制
• 2.5.2 绘制相溶解度图
• 3 实验结果与讨论
• 3.1 圆二色谱法研究多西紫杉醇与环糊精及环糊精硫酸酯的相互作用
• 3.1.1 甲醇:水溶剂系统中研究多西紫杉醇与环糊精及环糊精硫酸酯的相互作用
• 3.1.2 水溶剂系统中研究多西紫杉醇与环糊精及环糊精硫酸酯的相互作用
• 3.2 包合常数的计算
• 3.3 包合物的鉴定
• 3.3.1 差示扫描量热法
• 3.3.2 红外光谱图
• 3.4 包合平衡常数及相关热力学参数
• 4 讨论
• 5 结论
• 第五章 总结
• 1 本文创新点
• 2 主要结论
• 3 展望
• 参考文献
• 致谢
• 硕士期间发表论文
• 学位论文评阅及答辩情况表