论文摘要
第一部分 理论探讨 一、慢性心理应激与海马神经元损伤 海马结构富含各种信使受体,尤其是高密度的皮质类固醇激素受体（corticosteroid receptors,CR）,其密度远远高于其它脑区,在应激反应中,它不仅是HPA轴高位调节中枢,更是应激损伤的最敏感区域。 研究发现,急性应激对海马的形态结构无明显影响,但在慢性应激作用下,海马神经元会发生萎缩、甚至死亡。其具体机制尚未完全清楚,但从目前的研究结果来看,HPA-Glu-NMDAR（N-甲基-D-天冬氨酸受体）-Ca2+-NO（一氧化氮）-cGMP（环磷酸鸟苷）是应激损伤海马的一个重要的神经通路。在生理状态下,该通路发挥一系列生物学效应,最终保持神经元间兴奋性传递,维持神经元和大脑的兴奋性。 病理情况下,慢性应激造成HPA轴活动亢进、血浆GC浓度升高,高浓度的GC可引起Glu过多释放,Glu与突触后膜NMDA受体结合,引起神经元持续去极化,导致离子渗透压力和电化学改变,Ca2+通过电压依赖性钙通道或NMDA受体联结的通道内流,使细胞内Ca2+增加;Ca2+与CaM偶联并结合于胞浆中NOS相应的位点上激活NOS;后者催化NO的生成。升高的NO一方面直接通过其代谢产物ONOO-抑制Glu的摄取,加重细胞外Glu堆积;另一方面又作为逆行信使再扩散到突触前膜,与细胞内可溶性鸟苷酸环化酶活性中心的Fe2+结合,改变酶的立体构型,导致酶的活性中心增强和cGMP合成增多,通过cGMP进一步促进Glu的释放,最终也导致Glu水平显著升高。 脑源性神经营养因子（BDNF）是神经营养因子家族中的一个重要成员,它对海马有重要的营养作用,参与发育期和成年期神经元的存活、分化、突触生长和形态维持。也参与形成LTP和突触可塑性,在学习记忆中起重要作用。大量的研究结果表明BDNF下调可能参与慢性应激损害海马,促进细胞凋亡。BDNF下调可增强EAA的毒性作用,诱导钙结合蛋白表达,防止大量Ca2+内流,稳定细胞内Ca2+浓度;减少NMDAR亚基合成,降低NMDAR活性;对抗NO供体的细胞毒性作用,从而防止谷氨酸的兴奋毒性作用,保护神经元免受损伤。由此推测BDNF下调可能也会通过上述路径损害海马。 二、抗应激性海马损伤的研究意义及研究概况 应激性海马损伤与HPA轴功能亢进是神经内分泌系统应激反应的恶性循环结果。海马是边缘系统的重要组成部分,参与了情绪、学习记忆、行为、免疫等的调节,它的损伤会加重神经内分泌异常,在各种应激所致疾患中起到关键作用,与抑郁症、创伤后应激障碍等多种精神疾病的发病有密切的关系,并可加速脑的衰老进程。尽管目前应激性海马损伤的机制尚未完全明确,但有关其机制以及抗应激性海马损伤的研究
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