微秒级陡脉冲治疗肿瘤的量效关系研究

论文摘要

肿瘤已成为威胁人类健康的主要疾病,传统治疗方法如手术治疗、放射治疗和化学药物治疗虽有了长足的发展,但都有一定的适应症、禁忌症和副作用,而陡脉冲作为一种新型肿瘤局部治疗技术,以其微创、无毒副作用等优点展现出良好的发展前景并在国际上掀起一股研究热潮。本文以在体兔肝正常组织和肿瘤组织为研究对象,采用动物实验与电场仿真相结合的方法,对微秒级陡脉冲不可逆性电击穿的阈值和量效关系进行了研究。首先建立正常组织和肿瘤组织的电场仿真物理模型,采用FEMLAB有限元仿真软件对陡脉冲在其中的电场分布进行仿真,并进行了在体兔肝组织实验,发现仿真结果和实验结果吻合较好,证实了利用仿真手段对陡脉冲治疗肿瘤的相关生物电效应进行研究的可行性。还对不同电极阵列的电场分布进行了仿真,发现电极针直径、电极针间距离以及电极针数目对电场的分布均存在一定影响,在临床应用中需要根据具体情况设计合理的电极阵列。其次以在体正常兔肝组织为研究对象,利用有限元仿真软件FEMLAB,根据描绘经TTC染色的兔肝组织坏死轮廓,估算陡脉冲致正常兔肝细胞不可逆性电击穿的电场强度阈值为926±30V/cm;以博莱霉素为标记物,通过观察光镜下治疗后肝细胞染色质的浓缩情况,估算陡脉冲致正常肝细胞可逆性电击穿的电场强度阈值为807±30 V/cm;并从细胞跨膜电压的角度对兔肝正常细胞电击穿的电场强度阈值进行了分析。同时研究不同参数(电压峰值、脉宽、频率)组合的陡脉冲电场致正常兔肝组织不可逆性电击穿范围(即杀伤面积)的量效关系。结果发现:不同参数组合的陡脉冲对杀伤面积有较大的影响,随着脉冲剂量增大,杀伤面积随之增加,但同时存在饱和趋势。最后以在体兔肝VX2肿瘤组织为研究对象,采用实验与FEMLAB仿真相结合的方法,得出VX2肿瘤细胞发生不可逆性电击穿的电场强度阈值为838±46V/cm。通过TTC染色观察和测量不同峰值电压的陡脉冲作用前后兔肝VX2肿瘤的体积和坏死体积并进行对比,兔肝VX2肿瘤组织的坏死体积随着陡脉冲峰值的增加而增加,肿瘤增长的程度则随着陡脉冲峰值电压的增加而减小,存在明显的量效关系( P < 0.05)。通过对正常细胞和肿瘤细胞跨膜电压进行计算分析,发现在相同电场强度作用下,肿瘤细胞比正常细胞的跨膜电压更高,更容易发生不可逆性电击穿,显示出陡脉冲电场的杀伤效应对肿瘤细胞具有一定的选择性。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 1 绪论
• 1.1 问题的提出及研究意义
• 1.2 陡脉冲的生物学效应
• 1.2.1 可逆性电击穿效应
• 1.2.2 胞内电处理效应
• 1.2.3 不可逆性电击穿效应
• 1.3 陡脉冲不可逆性电击穿治疗肿瘤的研究现状
• 1.3.1 电场分布的研究
• 1.3.2 电场强度阈值的研究
• 1.3.3 量效关系的研究
• 1.3.4 机理研究
• 1.3.5 需要解决的问题
• 1.4 本文研究的目的和主要内容
• 1.4.1 本文研究的目的
• 1.4.2 本文研究的主要内容
• 1.5 本章小结
• 2 生物组织中陡脉冲的电场分布研究
• 2.1 引言
• 2.2 生物组织的物理模型与电场分布的仿真
• 2.2.1 FEMLAB 仿真软件
• 2.2.2 正常兔肝组织电场分布的仿真
• 2.2.3 电极阵列的选择
• 2.2.4 兔肝VX2 肿瘤组织电场分布的仿真
• 2.2.5 正常兔肝与肿瘤组织相混合的物理模型建立及电场分布仿真
• 2.3 陡脉冲电场分布的实验
• 2.3.1 正常兔肝电场分布的实验
• 2.3.2 兔肝VX2 肿瘤组织电场分布的实验
• 2.4 本章小结
• 3 陡脉冲致在体兔肝电击穿的阈值及量效关系研究
• 3.1 引言
• 3.2 陡脉冲致在体兔肝电击穿的电场强度阈值研究
• 3.2.1 实验方法
• 3.2.2 结果与分析
• 3.3 细胞电击穿的机理分析
• 3.3.1 细胞结构简介
• 3.3.2 细胞电击穿的机理
• 3.4 陡脉冲致在体兔肝不可逆性电击穿的量效关系实验
• 3.4.1 实验方法
• 3.4.2 结果与分析
• 3.5 陡脉冲电场参数与杀伤效应的关系分析
• 3.5.1 峰值电压与杀伤效应的关系
• 3.5.2 脉宽与杀伤效应的关系
• 3.5.3 频率与杀伤效应的关系
• 3.6 本章小结
• 4 陡脉冲致在体兔肝VX2 肿瘤不可逆性电击穿的阈值及量效关系研究
• 4.1 引言
• 4.2 陡脉冲致在体兔肝VX2 肿瘤不可逆性电击穿的阈值研究
• 4.2.1 实验方法
• 4.2.2 结果与分析
• 4.2.3 讨论
• 4.3 陡脉冲致在体兔肝VX2 肿瘤不可逆性电击穿的量效关系实验
• 4.3.1 实验方法
• 4.3.2 结果与分析
• 4.3.3 讨论
• 4.4 陡脉冲杀伤效应的选择性分析
• 4.4.1 肿瘤细胞跨膜电压的计算
• 4.4.2 陡脉冲电场对肿瘤细胞的选择性
• 4.5 本章小结
• 5 结论与展望
• 5.1 主要结论
• 5.2 后续研究工作的展望
• 致谢
• 参考文献
• 附录
• A：作者在攻读学位期间发表的论文目录
• B：作者在攻读学位期间参与的科研项目