论文摘要
目的目前，化疗仍然是治疗恶性肿瘤的重要手段，一些患者在化疗前后对某些药物产生耐药性，从而影响化疗效果。研究发现，导致肿瘤化疗失败的原因之一是肿瘤对化疗药物的多药耐药（multidrug resistance MDR）。它严重影响化疗患者的疗效及预后。MDR形成机理复杂，其中多药耐药基因（mdr1）编码的P-糖蛋白（Pgp）过度表达是导致MDR的原因之一。肿瘤多药耐药逆转剂（MDR reversalagents）是针对不同的耐药机制来克服肿瘤细胞对现有抗肿瘤药物的耐药性，从而提高肿瘤化疗水平的药物。但由于其剂量限制性毒性作用，临床应用受到限制。有研究证实99Tcm-MIBI（甲氧基异丁基异腈）为Pgp的转运底物，本研究我们旨在通过99Tcm-MIBI细胞内动力学研究为手段探测肿瘤细胞Pgp表达及MDR逆转剂存在时Pgp功能的变化。目的在于寻找一种简单有效的方法来评价肿瘤细胞的多药耐药。期望能够为进一步解决临床目前恶性肿瘤化疗面临的问题提供有意义的信息。方法培养K562细胞及其耐药细胞系（K562／D），Western-blot方法检测细胞内Pgp表达。将细胞分为耐药细胞组及非耐药细胞组，观察每组细胞不加入逆转剂及加入不同浓度逆转剂时细胞对99Tcm-MIBI浓聚清除变化。99Tcm-MIBI细胞内浓聚：37℃时含10％胎牛血清的RPMI液中加入2×106个K562或K562／D细胞、8MBq的99Tcm-MIBI及不同浓度多药耐药逆转剂，分别于0、10、20、30、40、50、60min时用5ml冰PBS液洗脱后离心（5min，180g，4℃），重复3次。最后用γ-计数器探测99Tcm-MIBI摄取。99Tcm-MIBI细胞内清除：37℃时含10％胎牛血清的RPMI液中加入2×106个K562细胞及8MBq的99Tcm-MIBI，孵育30min后用RPMI液／10％胎牛血清洗脱。后分别于0、10、20、30min时加入冰PBS液洗脱后离心，重复3次，后用γ-计数器探测99Tcm-MIBI含量。分组：摄取率用(细胞内99Tcm-MIBI浓度／加入MIBI浓度)×10-2表示，每组实验重复6次。用SPSS13．0进行统计学分析。结果均用（?）±s表示，两种细胞系间及逆转剂存在前后数据比较行配对t检验，组间数据比较行q检验。结果Western-blot检测结果显示K562／D细胞内PgP高度表达，而K562细胞内没有此现象出现。K562细胞及K562／D细胞在开始的30min内对99Tcm-MIBI摄取呈线性上升，后达到平台期。60min时，K562及K562／D细胞对99Tcm-MIBI的摄取率分别为1．559±0．529及0．107±0．036，K562细胞摄取率比K562／D细胞高15倍。清除相中，K562及K562／D细胞系均于最初10min迅速下降，后逐渐减缓，至30min时下降至最高时的36．8％及34．1％。不同浓度Ver（2．5～10μg／ml）或CsA（0．1～0．4μg/ml）存在时，K562细胞99TcmMIBI摄取略有增加，但差异无显著性（P>0．05）。K562／D细胞加入不同浓度Ver及CsA后99Tcm-MIBI摄取均明显增加，且增加的幅度与逆转剂浓度呈正相关。但不同浓度Ver间及不同浓度CsA间，摄取增加的差异没有显著性（P>0．05）。2．5μg／ml Ver及0．1μg／ml CsA同时加入K562细胞系中，60min时99Tcm-MIBI摄取率为0．303±0．076，增加率为183％。接近单独应用Ver（10μg／ml）或单独应用CsA（0．4μg/ml）。结论1、耐药细胞与不耐药细胞间99Tcm-M／BI摄取的差异很好显示胞浆中Pgp的含量，可用99Tcm-MIBI的动力学变化评价Pgp的功能，99Tcm-MIBI可进行活体显像，因此可进行Pgp的功能显像。2、不同浓度逆转剂Ver或CsA能增加Pgp介导耐药肿瘤细胞99Tcm-MIBI的摄取，且随着浓度增加，逆转作用增强，间接反映了逆转剂逆转多药耐药的效果。3、低剂量Ver及CsA联合应用能达到与单一较大剂量应用Ver或CsA时相似的效果，为临床逆转Pgp介导的多药耐药提示新的信息。
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