辛伐他汀对动脉粥样硬化大鼠的干预作用及机制

论文摘要

背景:动脉粥样硬化（Atherosclerosis,AS）是以大中动脉内膜形成粥样斑块为特征,使动脉壁中层薄弱﹑官腔狭窄,并发血栓形成﹑出血﹑溃疡﹑动脉瘤形成等一系列并发症,导致心脑血管病,严重危害人类健康。尸检和血管造影结果的对照研究发现,70%的急性心肌梗死发生在狭窄程度<50%的冠状动脉。不稳定斑块破裂以及继发血栓形成是引发急性冠脉综合征的主要原因,因此预防动脉粥样硬化形成及稳定粥样斑块成为治疗动脉粥样硬化的关键。不稳定性斑块的病理特征是:有细胞外脂质池,斑块纤维帽薄弱,在斑块与正常内膜的交界处有较多富含脂质的巨噬细胞,斑块内脂质沉积与清除、炎症损伤与修复、基质增生与降解贯穿斑块发生、发展和重塑的全过程,并影响斑块的生物学特性和自然进程。基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases,MMPs）参与血管重构,动脉粥样斑块的稳定性。基质金属蛋白酶的活性很大程度上决定了纤维帽的厚度及其胶原含量。其中巨噬细胞金属弹性蛋白酶（Macrophage metalloelastase）MMP-12和明胶酶（Gelatinases）MMP-2受到特别的关注,因为MMP-12由巨噬细胞和血管平滑肌细胞表达,而MMP-2由血管平滑肌细胞和白细胞表达,两者均能降解基底膜及胶原成分。正常血管壁上平滑肌细胞主要位于中膜层,周围为基底膜所包绕。基底膜与平滑肌细胞接触可维持平滑肌细胞处于收缩基因型,限制其移动。两者均可有效降解基底膜,为细胞迁移清扫道路,参与了平滑肌细胞的迁移及内皮增生。目的:研究辛伐他汀对基质金属蛋白酶-12（MMP-12）、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）在动脉粥样硬化大鼠主动脉的表达及活性的影响,探讨其抗动脉粥样硬化的可能机制。方法:30只雄性SD大鼠随机分为3组:对照组、模型组、治疗组,采用高脂饮食配合腹腔注射维生素D3的方法建立大鼠动脉粥样硬化模型,喂饲8周。实验结束,检测各组大鼠血脂,观察主动脉组织结构变化,应用免疫组化法检测主动脉壁基质金属蛋白酶-12（MMP-12）、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的表达情况,应用明胶酶谱法（Zymography）检测主动脉壁基质金属蛋白酶（MMP-2）的活性。结果:与模型组相比,治疗组大鼠血清的总胆固醇（TC）、甘油三脂（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平有显著性差异（P<0.05）,尤其是总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）二者水平下降最为明显（P<0.01）。治疗组大鼠主动脉粥样硬化程度明显减轻,主动脉壁MMP-12、MMP-2的表达较模型组显著降低（P< 0.01）,MMP-2的活力较模型组显著降低（P<0.01）。结论:辛伐他汀抗动脉粥样硬化的作用除了与降脂有关外,还可能与抑制MMP-12、MMP-2的表达及活性有关。抑制MMP-12、MMP-2的表达及活性可能是辛伐他汀抗动脉粥样硬化的机制之一。此结论对于探讨动脉粥样硬化的发病机制以及阐明他汀类药物降脂以外的抗动脉粥样硬化作用都具有重要的意义。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 前言
• 第二章 材料和方法
• 2.1 材料
• 2.1.1 动物与分组
• 2.1.2 主要试剂及药品
• 2.1.3 主要仪器
• 2.2 方法
• 2.2.1 造模
• 2.2.2 取材
• 2.2.3 检测项目及方法
• 2.2.4 统计学方法
• 第三章 结果
• 3.1 辛伐他汀对大鼠血脂变化的影响
• 3.2 辛伐他汀抗动脉粥样硬化的形态学观察（HE 染色）
• 3.3 MMP-12 在主动脉的表达情况
• 3.4 MMP-2 在主动脉的表达情况
• 3.5 MMP-2 活性的变化
• 第四章 讨论
• 第五章 结论
• 致谢
• 参考文献
• 综述一
• 参考文献
• 综述二
• 参考文献
• 攻读学位期间的研究成果