论文摘要
目的;药物代谢酶CYP1A2、CYP2A6、NAT2和XO在药物代谢和前致癌物激活的过程中均起着重要的作用。CYP1A2、CYP2A6、NAT2和XO的活性与许多药物的疗效或毒性以及一些肿瘤的易感性密切相关;它们在人群中的分布存在种族差异,其活性也有明显的个体差异,四种酶不同活性状态的存在对化学物质的体内转化必定产生一定的影响。本课题以健康受试者为研究对象,从代谢表型探讨复方丹参滴丸与药物代谢酶CYP1A2、CYP2A6、NAT2和XO的关系,预测复方丹参滴丸与常用药物的相互作用,以便指导临床医师合理用药,预防和减轻药物间的相互作用,最大限度的提高药物的有效性和安全性。方法;以咖啡因作为药物代谢酶CYP1A2、CYP2A6、NAT2和X0的探针药物,为保证应用咖啡因代谢探针的正确性,采用岛津Shim-pack VP-ODS柱（4.6mm×150mm,5μm）,岛津Shim-pack C18预柱,流动相为乙腈（A相）,0.05%醋酸（B相）,0-24min流动相B的比例从2%线性增加至10%,流速为0.7mL.min-1,柱温25℃,检测波长为280nm,建立了反相高效液相色谱（RP-HPLC）测定尿液中咖啡因代谢物的方法,采用该法测定30名受试者分别服用复方丹参滴丸前后尿液内咖啡因5种主要代谢产物5-乙酰氨基-6-甲酰氨基-3-甲基尿嘧啶（AFMU）、1-甲基尿酸（1U）、1-甲基黄嘌呤（1X）、1,7-二甲基尿酸（17U）和1,7-二甲基黄嘌呤（17X）的相对含量,采用（AFMU+1X+1U）/17U比值反映CYP1A2的活性,17U/（AFMU+1U+1X+17X+17U）反映CYP2A6在体内的活性,AFMU/（AFMU+1X+1U）反映NAT2的活性,1U/（1X+1U）反映XO的活性,对连续14天和28天服用治疗剂量的复方丹参滴丸对人肝脏药物代谢酶CYP1A2、CYP2A6、NAT2和XO活性的影响进行系统研究。结果;RP-HPLC梯度洗脱直接进样法测定咖啡因5种主要代谢产物,具有样品前处理快捷有效,样品分析时间短,分离度和可靠性良好的特点,且可克服提取及分析过程对测定的干扰。服用复方丹参滴丸前、服用复方丹参滴丸14天和服用复方丹参滴丸28天,CYP1A2的平均活性分别为4.20±1.54,4.26±1.95,4.35±1.26,服药14天、服药28天后分别比服药前升高1.42%和3.57%,虽CYP1A2活性在服药后均有所提高,但并无统计学差异;服用复方丹参滴丸前、服用复方丹参滴丸14天和服用复方丹参滴丸28天后,CYP2A6的平均活性分别为0.15±0.03,0.17±0.05,0.16±0.04,服药14天、服药28天后分别比服药前升高13.33和6.67%,虽CYP2A6活性在服药后均有所提高,但并无统计学差异;服用复方丹参滴丸前、服用复方丹参滴丸14天和服用复方丹参滴丸28天后,NAT2的平均活性分别为0.36±0.12,0.32±0.12,0.30±0.11,服药14天、服药28天后分别比服药前降低11.11%和16.67%,虽NAT2活性在服药后均有所降低,但并无统计学差异;服用复方丹参滴丸前、服用复方丹参滴丸14天和服用复方丹参滴丸28天后,XO的平均活性分别为0.33±0.05,0.32±0.07,0.31±0.04,服药14天、服药28天后分别比服药前降低3.03%和6.06%,服药14天与服药前相比较,XO的平均活性降低,但无统计学差异,服药28后期与服药前相比较,XO的平均活性降低,且具有统计学差异。结论;以咖啡因探针法测定正常人肝脏药物代谢酶CYP1A2、CYP2A6、NAT2和XO活性的RP-HPLC梯度洗脱直接进样法,为国内深入开展CYP1A2、CYP2A6、NAT2和XO四种酶的研究开拓了一种新方法;服用治疗剂量的复方丹参滴丸对CYP1A2、CYP2A6和NAT2活性无明显影响,说明复方丹参滴丸不能通过药物代谢酶系统影响其他受CYP1A2、CYP2A6和NAT2酶影响的药物的代谢,服用治疗剂量的复方丹参滴丸对XO活性具有抑制作用,同时服用复方丹参滴丸和经XO代谢的药物时应该慎重。长期或者大剂量使用复方丹参滴丸对CYP1A2、CYP2A6、NAT2和XO活性的影响值得进一步研究。