克拉霉素软胶囊健康人体药动学及生物等效性研究

论文摘要

克拉霉素（clarithromycin）为半合成大环内酯类抗生素,抗菌谱广,抗菌活性强,体外的抗菌活性与红霉素相似,但在体内对部分细菌如金黄色葡萄球菌、链球菌、流感嗜血杆菌等的抗菌活性比红霉素强,临床上主要用于治疗上、下呼吸道感染以及皮肤、软组织感染等。我国目前已有克拉霉素胶囊、片剂、分散片、缓释片、颗粒剂等剂型上市,但尚无软胶囊这种新剂型。本试验以意大利雅培制药有限公司生产的克拉霉素片为参比制剂,对西安大恒制药有限责任公司及北京蓝贝望医药科技开发有限公司研制的克拉霉素软胶囊健康人体药动学及其生物等效性进行了研究,为临床用药提供参考依据。目的:研究克拉霉素软胶囊在健康人体药动学及生物等效性。方法:采用双周期交叉试验设计,以意大利雅培制药有限公司生产的克拉霉素片为参比制剂,西安大恒制药有限责任公司及北京蓝贝望医药科技开发有限公司研制的克拉霉素软胶囊作为受试制剂。18名健康男性志愿者双周期随机自身交叉单剂量口服受试药物和参比药物0.5g,两次试验间隔为1w,受试者均无肝、肾功能及心功能异常,无过敏体质。受试者于试验前两周及试验期间未服用其它任何药物。受试者于清晨用250 ml温开水送服受试药物,2 h后可以饮水,3h后用统一标准低脂餐。服药前采空白血,于服药后0.33,0.67,1,1.5,2,2.5,3,5,8,12和24 h,各采集静脉血5 ml,肝素抗凝,存于-30℃待测。采用HPLC-MS法测定测定血浆中克拉霉素浓度,制定标准曲线,得到回归方程,并进行回收率、精密度及稳定性试验。药-时数据用BAPP2.0软件经微机处理,求算药动学参数血浆药物峰浓度Cmax、达峰浓度Tmax,用梯形法求算药-时曲线下面积AUC。相对生物利用度用下列公式算（?）。结果:本研究用高效液相色谱-质谱考察了克拉霉素软胶囊在健康人体的药代动力学过程,方法专属性强,不受血浆中杂质的干扰。克拉霉素血浆标准曲线方程为f=0.003605+2.120×C,定量下限为0.003021μg·ml-1,线形范围为0.0030215.035μg·ml-1,回收率RSD<15%。稳定性试验结果显示,血浆样品室温放置10h,在冰融条件下反复冻融3次,均保持稳定,在-20℃条件下至少稳定2w,批内和批间精密度测定,RSD<10%,符合生物样品分析要求。18名健康受试者随机交叉口服受试制剂0.5 g和参比制剂0.5 g后的血药浓度时间数据和平均血药浓度-时间曲线显示,受试者两制剂的血药浓度-时间曲线基本重叠,显示血药浓度-时间过程相似,体内过程均符合-房室开放模型。受试制剂和参比制剂的实测Tmax分别为（2.3±0.8）和（2.1±1.0）h,实测Cmax分别为（2.22±0.67）和（2.29±0.78）μg·ml-1,t1/2分别为（3.7±0.47）和（4.1±0.46）h,梯形法算得AUC0-24分别为（14.89±4.73）和（15.6±5.96）mg·h·L-1,AUC0-∞分别为（15.12±4.85）和（15.95±6.04）mg·h·L-1。受试制剂与标准参比制剂相比的相对生物利用度F0-t为（98.4±15.0）%,F0-∞为（97.6±14.8）%。对受试制剂和参比制剂的药动学参数Cmax、AUC0-τ、AUC0-∞等进行方差分析和双单侧t检验,Tmax经非参数法检验,无显著性差异（P>0.05）,这表明受试制剂和参比制剂生物等效。结论:克拉霉素软胶囊在我国健康人体内的药动学符合-房室开放模型,克拉霉素软胶囊受试制剂与参比制剂具有生物等效性。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 论文部分
• 克拉霉素软胶囊健康人体药动学及生物等效性研究
• 前言
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 结论
• 参考文献
• 综述部分
• 大环内酯类抗生素的研究进展
• 参考文献
• 中英对照缩略词
• 致谢