论文摘要
1实验目的中药复方是中医传统理论的精髓和特色,了解其配伍规律对临床遣方及优化给药方案有重要的指导意义。中药复方多以口服形式入药,药物在肠道中的吸收是决定药物生物利用度和影响药物发挥治疗作用的关键因素。本研究以金铃子散作为范例,采用正交设计的方法,从肠吸收角度,观察该方组成药物的代表成分川楝素（TSN）、延胡索甲素（CDL）、延胡索乙素（THP）,以其数、量、相互比例为着眼点,研究金铃子散不同比例的配伍肠道吸收过程中的动态变化规律,以及组成药物的影响大小和形式等,并以数学方程和图解对其进行描述,借以探讨中药复方的配伍原理以及科学性。2实验方法和结果2.1金铃子散组方及其配伍的肠外翻吸收研究方法：采用L9（34）正交设计表,将金铃子散组方中的川楝子和延胡索作为两因素,每个因素设3个不同剂量作为实验的三水平,研究金铃子散9个不同配比及其相应的单味药物在肠道中的吸收。借助肠外翻模型,以金铃子散中代表成分TSN、CDL、THP为检测对象,利用HPLC检测三个代表成分在单味药和不同配比方中的经时吸收量,计算各成分在不同肠段的K值。通过正交极差分析、方差分析以及归一化加权综合评分法对实验结果进行统计学分析。结果：川楝子提取物中TSN和延胡索提取物中CDL、THP相同成分在不同肠段吸收形式一致,均为零级吸收（R2>0.95）,以被动转运为主要转运形式,各肠段吸收总趋势在小肠不同肠段吸收相近,均大于在结肠的吸收；其中THP的肠吸收较好,各肠段吸收率均大于40%,甚至高者达到70%以上；TSN和CDL的肠吸收较差,各肠段吸收率在20%以下。正交设计研究显示金铃子散中川楝子和延胡索在不同配伍比例时在肠道的吸收动力学不同。相同成分在肠道不同部位的吸收趋势大致相同,不同成分的最佳吸收组合有所不同；在本实验设计的因素水平中,TSN、CDL、THP在最佳肠吸收时川楝子和延胡索的配比分别为：4：3（TSN）,4：3（CDL）,1：3（THP）。对归一化后综合评分结果进行正交统计,同时选用双变量Spreaman相关和回归分析各药的作用大小和形式,最终得出最优配比。结果显示在本研究实验设计中,不同肠段所得的结果一致,川楝子的对全方肠吸收的影响程度稍大于延胡索,其吸收最优配伍为川楝子：延胡索=4：3（9#）。其次是3：3（6#）和4：2（8#）两配伍方。2.2金铃子散单方及优选配伍组方在Caco-2细胞中的吸收研究方法：利用Caco-2细胞类似小肠上皮细胞的特性,研究中药提取物及其配伍在细胞中的摄取和转运特征。摄取实验：将细胞接种于24孔板,测定加药1h后的细胞内药物摄取量；转运实验：将细胞接种到Millicell小室膜上,待细胞生长21d具有极性、分化完成,选取完整性良好的小室进行转运实验,实验时分别将药物加入AP或BL侧,检测接收端的目标成分,分析药物吸收/外排量的变化。结果：细胞生长21天碱性磷酸酶活力AP侧为BL侧的2倍以上（P<0.05）,说明细胞具有极性,分化完成；荧光素钠在2h其透过率小于1%,TEER值达到500Ω·cm2,证明Caco-2细胞完整性较好,可用于转运实验。Caco-2细胞实验进一步表明TSN、CDL. THP以被动转运为主,Pb-a/Pa-b比例均在1左右。金铃子散不同配伍比例时,各代表成分在细胞中的摄取和转运均发生相应改变。川楝子和延胡索配伍后可见CDL的摄取有降低趋势,其吸收和外排明显降低（P<0.05）；而THP无论是在摄取、转运方面均有大幅度的升高（P<0.05、P<0.01）。在Caco-2实验中THP的吸收率明显高于CDL；川楝子和延胡索配伍后对TSN的摄取明显增加（P<0.05）,但在细胞吸收和外排方面并未见明显的变化。3结论本实验利用肠外翻模型和Caco-2细胞模型,研究金铃子散组方中单味药物和不同配伍中代表成分的吸收变化情况,结果显示,金铃子散组成药物川楝子和延胡索中代表成分在肠道中的吸收机制均以被动转运为主要形式,两药配伍比例不同时,全方的肠吸收程度有所差异,在川楝子：延胡索比例为4：3、3：3、4：2的比例时吸收较好,而在1:1、1：2时吸收较差,川楝子、延胡索用量与肠吸收速率K正相关,经统计学分析最终得出川楝子：延胡索=4：3为最佳吸收配比,同时结果显示川楝子对全方肠吸收的影响程度稍大于延胡索,是主要影响因素。验证了古方中虽然两药用量相等,却以川楝子作为君药,延胡索为臣使药的合理性。
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