HIV-1疫苗prime/boost免疫策略的研究

HIV-1疫苗prime/boost免疫策略的研究

论文摘要

人类最伟大的成就之一就是发展疫苗控制传染性疾病。艾滋病肆虐二十余年至今仍未有有效手段对其预防及治疗,越来越多的证据显示CD8+T细胞介导的CTL(Cytotoxic T Lymphocytes)在控制艾滋病病毒感染中起举足轻重的作用,但是产生细胞免疫对疫苗学而言是一个复杂而艰巨的课题,它包括刺激产生的免疫细胞的强度,长效性以及解剖学分类等一系列问题,近期研究表明连续使用不同抗原呈递体系(heterologous boosting),即通常所指的“prime-boost”免疫策略,可以刺激高水平的记忆性T细胞的产生,给艾滋病疫苗的研制带来了新的希望。本研究以小鼠为动物模型,使用表达HIV-1 Gag-Pol基因的DNA疫苗、重组禽痘病毒、重组痘苗病毒、重组腺病毒之间的不同配伍,对HIV疫苗的“prime-boost”免疫策略进行研究。结果表明:1) rFPV、rMVA、rAD5三种重组病毒单独免疫后引起的体液及细胞免疫反应强度依次增加。2)DNA prime/重组病毒boost免疫策略中,rAD5加强所引起的免疫反应远远超过另两种重组病毒。3)不同重组病毒的搭配中,rAD5 prime/ rMVA boost策略的免疫效果最好。4)不论是DNA或重组病毒,同质免疫加强(homologous)的免疫效果均不如异质免疫加强(heterologous)。5)对rAD5 prime/ rMVA boost免疫策略的优化,使用包括DNA prime/rAD5 boost/rMVA reboost或rAD5 prime/rMVAboost/rFPV reboost的免疫策略,均未引起进一步的免疫增强。6)对rAD5prime/rMVA boost策略不同时间的免疫间隔进行研究,实验结果显示在小鼠中随着免疫间隔时间的延长(十周内)细胞免疫效应呈现上升趋势。

论文目录

  • 第一章 前言
  • 第一部分 艾滋病疫苗的研究现状
  • 一、HIV 病毒概述
  • 1. HIV 流行情况
  • 2. HIV 病毒的分型
  • 3. HIV 的感染机制
  • 4. HIV 病毒的分子生物学
  • 5. HIV 病毒的复制周期
  • 二、HIV 疫苗可行性研究及构建策略与形式
  • 1. HIV 疫苗的可行性
  • 2. HIV 疫苗的构建策略
  • 3. HIV 疫苗的几种不同形式
  • 第二部分 Prime-boost 免疫策略及HIV疫苗临床情况
  • 一、prime-boost免疫策略概述
  • 二、HIV 疫苗临床情况
  • 第三部分 本论文的设计方案
  • 第二章 材料和方法
  • 第一部分 HIV-1 抗原选择及 DNA 疫苗的构建
  • 一、目的基因的获得
  • 二、HIV-1 DNA 疫苗的构建、鉴定
  • 三、HIV-1 DNA 疫苗在真核细胞中的表达分析
  • 第二部分 rFPV 的构建及不同启动子的比较
  • 一、rFPV 的构建
  • 二、rFPV 抗原体外表达鉴定及比较
  • 三、两株rFPV体液及细胞免疫的比较
  • 第三部分 rMVA 的扩增、纯化及滴度测定
  • 一、rMVA 的扩增
  • 二、rMVA 的纯化
  • 三、rMVA 滴度的测定
  • 四、rMVA 抗原体外表达鉴定
  • 第四部分 rAD5 的扩增、纯化及滴度测定
  • 一、rAD5 的扩增
  • 二、rAD5 的纯化
  • 三、rAD5 的滴度测定
  • 四、rAD5 抗原体外表达鉴定
  • 第五部分 prime-boost 免疫策略的研究
  • 一、不同重组病毒单针免疫效果的比较
  • 二、DNA 疫苗初免不同形式重组病毒加强免疫效果的比较
  • 三、不同重组病毒间的配伍
  • 四、HIV 疫苗最佳免疫策略的研究
  • 五、rAD5/rMVA 策略中不同免疫间隔的比较
  • 第三章 结果与讨论
  • 第一部分 DNA 疫苗的构建
  • 一、D-GP 质粒图谱说明
  • 二、载体酶切鉴定
  • 三、HIV gag-pol 插入片断序列测定
  • 四、DNA 疫苗抗原性分析
  • 五、小结
  • 第二部分 rFPV 的构建及不同启动子效率的比较
  • 一、穿梭质粒s-plw22 与s-psc11 的构建
  • 二、重组穿梭质粒的构建
  • 三、FPV与重组穿梭质粒的同源重组及rFPV的筛选
  • 四、rFPV 的滴度测定
  • 五、rFPV 插入序列的鉴定
  • 六、两株rFPV 抗原表达研究及比较
  • 七、两株rFPV 体液及细胞免疫的研究与比较
  • 八、小结
  • 第三部分 rMVA、rAD5 的扩增、纯化及滴度测定
  • 一、rMVA 的扩增、纯化及滴度测定
  • 二、rMVA 抗原性分析
  • 三、rAD5 的扩增、纯化及滴度测定
  • 四、rAD5 抗原性分析
  • 第四部分 prime-boost 免疫策略的研究
  • 一、不同重组病毒单针免疫效果的比较
  • 二、DNA 初免不同重组病毒加强免疫效果的比较
  • 三、不同剂量重组腺病毒免疫效果的比较
  • 四、不同重组病毒间的配伍
  • 五、最佳免疫策略的研究
  • 六、不同免疫间隔的研究
  • 七、小结
  • 第五部分 讨论
  • 参考文献
  • 致谢
  • 中文摘要
  • 英文摘要
  • 作者简历
  • 相关论文文献

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