论文摘要
血脂代谢紊乱是心血管疾病的重要危险因素。目前,随着人们生活水平的提高,由于脂肪尤其是饱和脂肪酸的大量摄入,促进血清总胆固醇（total cholesterol, TC）和低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）增高,导致国人血脂异常的发生率急剧升高。实验证实TC和LDL-C增高是心血管疾病的重要危险因素,其中TC的升高是导致动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）及心脑血管疾病的重要危险因素之一。TC、甘油三脂（triglyceride, TG）、LDL-C水平增高及高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）水平下降与心血管疾病密切相关。因此,降低血TC、TG、LDL-C而升高HDL-C水平有助于阻止AS的发生和发展。DOX（doxazosin）作为一种选择性α1受体阻断剂,不良反应少,安全性高,在国外已广泛用于治疗高血压和良性前列腺增生症,临床使用其消旋体（（±）DOX）。动物实验及临床研究均证明（±）DOX可拮抗去甲肾上腺素（noradrenaline, NA）对血管平滑肌的收缩作用。但是,MacDonald等报道（±）DOX可能诱发头晕、血压过低和昏厥等不良反应。为了减轻（±）DOX的不良反应,科研人员对其光学异构体进行了研究。在DOX的分子中存在一个手性中心和一对光学异构体（（+）DOX和（-）DOX）。Owens等和Niu等曾分别报道了（±）DOX的手性拆分技术。有研究发现在兔胸主动脉和颈总动脉等血管,（-）DOX拮抗NA诱发血管收缩的pA2值显著小于（+）DOX,而两者对动物膀胱排尿压的作用相同,提示（-）DOX可能成为心血管副作用较小的治疗BPH/LUTS药物。国外文献报道,对高脂饲养的仓鼠AS模型,（±）DOX在降低血浆TC、TG和LDL-C水平的同时,尚能抑制主动脉脂质条纹形成。Swindell等则证明,每日灌服（±）DOX 5mg连续9wk,对高血脂模型兔的血脂水平无任何影响;但是,对主动脉粥样硬化损伤具有显著的保护作用。González-Juanatey等发现,在体外培养的人原代心肌细胞、新生大鼠原代心肌细胞和小鼠心房肌HL-1细胞,（±）DOX可诱导心肌细胞凋亡,其促凋亡作用与药物的α1受体阻断效应无关。至今,有关（±）DOX光学异构体对血脂水平的影响,对高脂饮食条件下动物血管AS形成的影响,以及对高血脂损害心脏和肾脏的影响,国内外尚未见报道。本实验采用高脂饮食家兔模型和老龄小鼠模型,观察（-）DOX、（+）DOX和（±）DOX对血脂水平及动物死亡率的影响;观察（-）DOX、（+）DOX和（±）DOX对高血脂家兔主动脉、心脏、肾脏组织病理学改变的影响;采用流式细胞分析技术,研究（-）DOX、（+）DOX和（±）DOX对高血脂家兔心肌细胞增殖和凋亡的影响。这些研究将为（±）DOX及其光学异构体的临床应用提供实验数据。第一部分多沙唑嗪及其光学异构体对高血脂家兔血脂水平及动物死亡率的影响除普通饮食组外,全部家兔均给予高脂饮食,饲养4wk后测定血脂,除剔总胆固醇低于10mmol·L-1的实验动物,其余家兔按照总胆固醇水平随机分为5组,每组10只:普通饮食组、高脂模型组、高脂模型+（+）DOX组、高脂模型+（+）DOX组以及高脂模型+（±）DOX组。采用高脂饮食法建立兔高脂模型,观察（-）DOX、（+）DOX和（±）DOX对高血脂家兔血脂水平及动物死亡率的影响。1 （-）DOX、（+）DOX和（±）DOX对兔体重的影响饲以高脂饮食前和给予（±）DOX及其光学异构体之前,各组之间相比,家兔体重无显著差别（P>0.05）。连续给药3wk、6wk和9wk时,各组之间相比,动物体重亦无显著差别（P>0.05）。与饲以高脂饮食前相比时,普通饮食组在第413wk、高脂模型组第713wk、高脂模型+（+）DOX组第413wk、高脂模型+（±）DOX组第1013wk,家兔体重显著增长（P<0.05和P<0.01）;但是,AS模型+（-）DOX组动物体重无显著增长（P>0.05）。2 （-）DOX、（+）DOX和（±）DOX对兔死亡率的影响在13wk实验过程中,普通饮食组家兔死亡1只,死亡率为10%;高脂模型组死亡4只,死亡率为40%;各给药组的死亡率在10%30%范围内。尽管各给药组的动物死亡率与高脂模型组相比无统计学差异（P>0.05）,但是其各组的死亡率均低于高脂模型组,特别是高脂模型+（±）DOX组的死亡率与普通饮食组相同。3 （-）DOX、（+）DOX和（±）DOX对兔血清脂质水平的影响3.1血清TC的变化饲以高脂饮食前,各组之间相比,家兔血清TC无明显差别（P>0.05）。与普通饮食组相比,给予（±）DOX及其光学异构体之前以及连续给药3wk、6wk和9wk时,各给药组血清TC含量明显升高（P<0.01）;而高脂模型+（-）DOX组、高脂模型+（+）DOX组以及高脂模型+（±）DOX组兔血清TC含量与高脂模型组相比,无显著差别（P>0.05）。与给予（±）DOX及其光学异构体之前相比,高脂模型组在第1013wk、高脂模型+（-）DOX组在第713wk,家兔血清TC进一步显著升高（P<0.01）;但是,高脂模型+（+）DOX组与高脂模型+（±）DOX组动物血清TC含量无显著差异（P>0.05）。3.2血清TG的变化饲以高脂饮食前,各组之间相比,家兔血清TG无明显差别（P>0.05）。与普通饮食组相比,给予（±）DOX及其光学异构体之前以及连续给药3wk、6wk和9wk时,各给药组血清TG含量明显升高（P<0.01）;而各给药组兔血清TG含量与高脂模型组相比,无显著差别（P>0.05）。与给予（±）DOX及其光学异构体之前相比,普通饮食组家兔在第713wk血清TG显著降低（P<0.05和P<0.01）;但是,各给药组兔血清TG含量无显著变化（P>0.05）。3.3血清HDL-C的变化饲以高脂饮食前以及给予（±）DOX和两个光学异构体后,家兔血清HDL-C含量变化的组间比较结果与家兔血清TG变化的趋势相同。与给予（±）DOX及其光学异构体之前相比,除（±）DOX连续给药第6wk末的血清HDL-C呈显著下降外（P<0.05）,其他各组动物的血清HDL-C变化趋势与血清TG的变化相同。3.4血清LDL-C的变化饲以高脂饮食前以及给予（±）DOX和两个光学异构体后,动物血清LDL-C含量变化的组间比较结果与血清TG变化的趋势相同。与给予（±）DOX及其光学异构体之前相比,普通饮食组家兔在第713wk血清LDL-C水平显著降低（P<0.01）;高脂模型组在第713wk、高脂模型+（±）DOX组在第10wk血清LDL-C显著升高（P<0.05和P<0.01）;但是,高脂模型+（-）DOX组以及高脂模型+（+）DOX组动物血清LDL-C含量无显著改变（P>0.05）。第二部分多沙唑嗪及其光学异构体对高血脂家兔主动脉及肾脏组织病理学改变的影响本实验观察了（±）DOX及其光学异构体对高血脂家兔胸、腹主动脉以及肾脏组织病理变化的影响,明确了（±）DOX光学异构体在AS中的作用及其降低高血脂家兔死亡率的可能机制。1 （-）DOX、（+）DOX和（±）DOX对胸主动脉大体形态学变化的影响普通饮食组家兔胸主动脉血管壁未见异常。高脂模型组标本内膜表面粗糙,可见明显的AS斑块形成,为灰白色,大小不等,并相互融合成大片状,斑块覆盖面积占总面积的百分比为75.4±17.21%,各给药组胸主动脉也均有大小不一的AS斑块形成,但各给药组斑块覆盖面积占总面积的百分比较高脂模型组明显减低（P<0.05和P<0.01）;各给药组之间未见明显差异（P>0.05）。2 （-）DOX、（+）DOX和（±）DOX对胸主动脉组织形态学变化的影响光学显微镜下观察:普通饮食组兔胸主动脉管壁未见异常。高脂模型组6例标本中,3例家兔胸主动脉呈典型的AS病变,管壁结构不清,内膜增厚,管腔表面粗糙,内皮细胞缺失或不连续,内膜下层可见大量泡沫细胞,胞核呈椭圆形或圆形;中膜肌层内胞质嗜酸性的SMC减少,出现少量充满脂质空泡的泡沫细胞;内膜下可见弹力纤维断裂,SMC排列紊乱,并向下迁徙;2例可见少量或大量的纤维斑块;1例仅见脂质条纹。采用Ridit检验分析结果表明,（-）DOX和（+）DOX显著减少纤维斑块和粥样斑块的形成。3 （-）DOX、（+）DOX和（±）DOX对腹主动脉组织形态学变化的影响光学显微镜下观察:普通饮食组兔腹主动脉管壁未见异常。AS模型组1例腹主动脉呈现少量AS病变,其管壁结构不清,内膜增厚,管腔表面不光滑,内膜下层可见增生细胞;中膜肌层内胞质嗜酸性的SMC减少,出现少量充满脂质空泡的泡沫细胞;内膜下可见弹力纤维断裂,SMC排列紊乱;其余5例均可见少量纤维斑块形成。组织病理学数据分析同胸主动脉,并采用Ridit检验分析药物的作用,研究结果表明（-）DOX显著抑制重度粥样斑块的形成。4 （-）DOX、（+）DOX和（±）DOX对肾脏组织形态学变化的影响光学显微镜下观察:普通饮食组兔肾脏组织结构正常。高脂模型组6例均可见肾小管上皮细胞内脂质蓄积,呈颗粒及空泡变性,甚至出现嗜酸性变;肾间质可见片状甚至大量泡沫细胞聚集,纤维组织坏死;肾小球增大,系膜细胞泡沫样变,毛细血管壁增厚、僵硬,毛细血管襻间胶原纤维增多。Ridit检验分析结果表明,（±）DOX及（-）DOX显著抑制肾小球系膜细胞的泡沫样变,（±）DOX亦对肾小管上皮细胞具有显著的保护作用。第三部分多沙唑嗪及其光学异构体对高血脂家兔心肌细胞凋亡及心脏组织病理学改变的影响本研究以高脂饲料喂养家兔13wk,观察高脂饮食对兔心肌细胞的增殖周期以及细胞凋亡的影响,以及高脂饮食是否诱发心肌组织发生病理性变化;在此基础上,进一步研究了（±）DOX及其光学异构体对高脂饮食家兔心肌组织的作用。1 （-）DOX、（+）DOX和（±）DOX对家兔心肌细胞增殖周期及凋亡的影响与普通饮食组相比,高脂饲养13wk家兔（高脂模型组）的心室肌G0/G1期细胞百分率显著升高（P<0.05）,而S期细胞百分率和细胞PI显著降低（P<0.05）;G2/M期细胞百分率在数值上明显降低,但无统计学意义（P>0.05）。与高脂模型组相比,（-）DOX及（±）DOX干预组的G0/G1期和S期细胞百分率,以及细胞PI均恢复至普通饮食组水平（P<0.05,P<0.01）;G2/M期细胞百分率与高脂模型组相比,亦显著升高（P<0.05）。但是（+）DOX干预组的心室肌细胞增殖周期和细胞PI与高脂模型组相比,未发生显著性变化（P>0.05）。高脂模型组及各给药组的心室肌凋亡百分率无显著改变（P>0.05）。2 （-）DOX、（+）DOX和（±）DOX对兔心室肌组织形态学变化的影响普通饮食组心肌细胞未见异常。高脂模型组可见心肌细胞胞膜不完整,心肌细胞出现空泡变、脂肪变性、局灶性心肌坏死纤维化以及局灶性淋巴细胞浸润,心肌纤维排列紊乱。Ridit检验分析结果表明,（-）DOX及（±）DOX可显著减轻高脂饮食诱发的家兔心室肌病理变化,而（+）DOX组心室肌病理变化加重。第四部分多沙唑嗪及其光学异构体长期给药对老龄小鼠血脂水平的影响本研究为了探索研究（±）DOX调血脂作用的新的实验动物模型,观察了（±）DOX及其光学异构体对16月龄老年小鼠血脂水平的作用。1 （-）DOX、（+）DOX和（±）DOX对老龄小鼠体重的影响给药前,各组之间无明显差别（P>0.05）。给药12wk后,老龄模型组小鼠的体重虽有所降低,但是统计学分析未见显著性差异（P>0.05）。与老龄模型组相比,（+）DOX 0.6mg?kg-1给药12wk后,体重显著增加（P<0.05）;其他各给药组与老龄模型组相比,动物体重均无明显差异（P>0.05）。给药12wk后,与药前值相比,仅（±）DOX 0.6mg?kg-1组小鼠的体重明显下降（P<0.05）。2 （-）DOX、（+）DOX和（±）DOX对老龄小鼠死亡率的影响老龄模型组11只小鼠,在12wk实验过程中死亡5只,死亡率为45.4%。各给药组老年小鼠的死亡情况与老龄模型组小鼠相似,死亡率均在36.4%54.6%范围内。各给药组的动物死亡率与老龄模型组小鼠死亡率无显著差异（P>0.05）。3 （-）DOX、（+）DOX和（±）DOX对老龄小鼠血清脂质水平的影响老龄（16月龄）模型组小鼠的血清TC、TG、LDL-C和VLDL-C水平的均值均高于青年（11周龄）组小鼠,而血清HDL-C水平的均值低于青年组小鼠;其中VLDL-C和HDL-C水平,两组间具有显著性差异（P<0.01）。与老龄模型组比较,各给药组小鼠的血清TC水平均有所降低,其中（-）DOX 1.8mg?kg-1组和0.6mg?kg-1组、（+）DOX 6.0mg?kg-1和0.6mg?kg-1组的降低程度具有统计学意义（P<0.05和P<0.01）。各给药组老龄鼠的血清TG和LDL-C水平与老龄模型组相比,均有下降趋势,但无统计学意义（P>0.05）。各给药组小鼠的血清HDL-C水平均有所升高,其中（-）DOX 6.0mg?kg-1组的升高程度具有统计学意义（P<0.05）。除（±）DOX 0.6mg?kg-1组外,其他各给药组均可显著降低老龄小鼠的血清VLDL-C水平,具有明显的统计学差异（P<0.05和P < 0.01）。结论1 （-）DOX和（±）DOX可提高高脂饮食家兔的生存率,并对高血脂家兔的血清LDL-C紊乱具有轻度的改善作用;但是,家兔不是研究α1受体阻断药降血脂作用的理想动物模型。2 （-）DOX和（±）DOX显著抑制胸主动脉和腹主动脉粥样硬化的形成和发展,显著抑制肾小球系膜细胞的泡沫样变,（±）DOX尚对肾小管上皮细胞具有显著的保护作用。这些作用可能在（-）DOX和（±）DOX提高高脂饮食家兔生存率方面发挥重要作用。3高脂饮食可使家兔心脏细胞的增殖能力减退并产生明显的心肌组织病理学改变,（-）DOX长时间给药可改善高脂饮食所致的心脏损害。在高脂血症相关的心室肌病理改变和细胞增殖周期变化方面,（-）DOX和（+）DOX具有显著的光学选择性作用。4昆明种雄性老龄小鼠血VLDL-C水平显著升高,HDL-C水平显著降低,可作为研究DOX类药物调血脂作用的实验动物模型。长期灌胃给予（-）DOX、（+）DOX和（±）DOX,显著降低血VLDL-C和TC水平,两种光学异构体对老龄小鼠的血脂调节作用无明显差异。
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