轻度认知功能损害的病理生理机制和早期诊断

论文摘要

轻度认知功能损害（MCI）是老化和痴呆研究领域新近提出的概念,被认为是正常老年人与阿尔茨海默病（AD）或其他痴呆之间的一种过渡状态。研究和认识MCI将有助于对AD或其他痴呆采取有效预防和治疗措施,延缓疾病的发生发展。本研究采用神经心理学、经颅多普勒超声（TCD）、分子生物学、神经影像学、心理物理学等多种技术和手段,对MCI的病理生理机制进行了较为深入的探讨和研究,寻找痴呆早期诊断的生物学指标,为将来对MCI进行早期干预提供部分基础工作。AD及其他类型痴呆伴随着脑血流量（CBF）的减少,这种减少可能是由于神经元损伤后代谢需要减少,也可能是因为血管危险因素和/或淀粉样血管病导致血管狭窄所致。AD早期表现的CBF减少和脑部低灌注状态可启动一系列病理生理级联反应,从而导致病情进展和恶化。载脂蛋白E（apoE）基因是散发性和家族性AD的易感基因,MCI中apoE e4等位基因携带者发展成AD的风险性增高。为了研究MCI认知功能损伤、脑血流速度（CBFV）变化和apoE e4等位基因频率的特征,揭示MCI患者apoE e4等位基因与认知功能损伤和CBFV变化的关系,探讨MCI认知功能损伤与CBFV的相关性,我们使用简易智能状态检查量表评分（MMSE）、剑桥老年认知检查量表中文版（CAMCOG-C）、老年抑郁量表（GDS）等神经心理学方法,评价30例MCI和30名年龄、性别和受教育程度相匹配的正常老年人认知功能和抑郁症状;应用TCD技术对两组受试对象静息状态下CBFV进行检测;采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法（PCR-RFLP）对所有受试对象的apoE基因型及等位基因频率进行评定和计算。结果发现:与对照组相比,MCI的记忆、语言、执行、注意、定向力均有显著降低（P＜0.05～0.001）。MCI组两侧大脑中动脉（MCA）、大脑前动脉（ACA）的CBFV（包括收缩峰值Vs,舒张期末流速Vd,以及均值流速Vm）均较对照组显著降低（P＜0.05～0.001）;两组间基底动脉（BA）的Vs、Vd和Vm均无显著性差异。MCI组apoE e4等位基因频率为23.33%,对照组为6.67%,两组相比差异有显著性（P＜0.05）。MCI组13例apoE e4基因型携带者与17例非携带者相比,CAMCOG总分有显著性降低（P＜0.01）,两组间MMSE、记忆总分、执行、抽象思维等方面差异也有显著性（P＜0.05）;apoE e4携带者与非携带者相比,除MCA-L的Vs（P=0.058）差异接近显著性外,两侧MCA的Vm、Vs和Vd均有显著性降低（P＜0.05～0.001）,但两组间ACA和BA的Vm、Vs和Vd均无显著性差异。MCI组中认知功能改变与CBFV变化有显著相关性,MMSE分值随着ACA-R的CBFVs降低而减少（r=0.410,P=0.037）;CAMCOG-C分值随着MCA-L的CBFVm降低而减少（r=0.425,P=0.030）;CAMCOG-C中记忆分与MCA-R的CBFVs呈显著正相关性（r=0.600,P=0.001）;语言和定向力与ACA-R的CBFVs有显著正相关性（分别为r=0.477,P=0.014;r=0.610,P=0.001）。我们认为:MCI的认知功能损伤不仅局限于记忆,在多个认知领域如语言、注意、执行和定向等功能上也受到显著影响,显示出MCI认知损伤的异质性;MCI在认知功能损伤的同时,伴随有CBFV的显著降低,尤其是apoEe4等位基因携带者的认知功能损伤和CBFV降低更为明显,揭示出痴呆早期CBF减少和区域性脑低灌注状态;MCI认知功能损伤与CBFV变化存在着一定程度的相关性。通过大样本和随访观察研究可进一步证实TCD技术能有效评估MCI的CBFV变化,CBFV可作为一个观察MCI病理生理变化的指标,CBFV变化与认知功能评定、apoE e4等位基因检测相结合有助于痴呆的早期诊断。脑白质疏松（LA）是近来提出的影像学诊断术语,不仅常见于血管性痴呆（VaD）或血管性认知功能损害（VCI）,在神经系统变性疾病导致的认知功能损害或痴呆（AD/MCI）中也频繁出现,甚至见于认知功能正常的老年人。为探讨AD/MCI伴发LA的认知功能损害特点及其影响因素,从神经影像学上分析LA对AD/MCI的影响,我们对比分析25例AD/MCI伴发LA（其中7例AD,18例MCI）和21例有LA但主客观上无认知功能损害的老年人（即无症状性LA）,采用神经心理学方法（MMSE、CAMCOG-C、GDS）评定认知功能和抑郁症状,调查血管危险因素对两组受试对象的影响,并分析神经影像学（MRI）资料。结果显示:在语言（尤其是语言表达）、记忆和知觉方面,两组间差别有极显著性（P＜0.01）;在定向、远近记忆、注意、执行和抽象思维等方面,两组之间差别也有显著性（P＜0.05）;而在语言理解、学习记忆和计算方面,两组之间差别无显著性;两组间年龄、性别、体重指数、血管危险因素、伴随抑郁症状等差异无显著性:两组间受教育程度（P＜0.01）、LA分级（P＜0.001）以及是否伴发腔隙性脑梗死（P＜0.01）等差异有显著性。我们研究结果揭示:与无症状性LA相比,AD/MCI患者伴发LA后出现的认知功能损害涉及多个认知区域,如语言、记忆、定向、执行、思维、注意和知觉等;AD/MCI伴发LA的认知功能损害可能与低教育程度,LA损害范围较大,以及合并存在腔隙性脑梗塞等因素有关。我们推测:在神经系统变性疾病导致的认知功能损害或痴呆（AD/MCI）发病和病理生理机制中,血管因素与神经系统变性改变有着紧密的协同作用。视觉功能与人类许多高级认知功能息息相关,视觉功能损害可以在多个水平对人类的信息加工过程产生影响,AD早期可出现视空间定向障碍和视觉功能损害,严重影响着患者的生活质量（如散步、驾驶）。为了解MCI患者视觉功能受损情况,我们采用神经心理学和心理物理学方法,对9例MCI患者、9名认知功能正常老年人的认知功能以及旁中央区空间对比敏感度（SCS）、一阶运动和二阶运动知觉功能等复杂视觉功能进行测试。结果发现:MCI的旁中央区SCS较正常老年人显著降低（P＜0.001）,两者差异主要体现在中、高空间频率上;MCI患者的一阶运动和二阶运动知觉功能均较正常老年人显著降低（P均＜0.001）;MCI患者二阶运动知觉功能损害有一定的异质性;年龄与旁中央区SCS和二阶运动知觉功能呈显著负相关（分别为r=-0.521,P=0.026;r=-0.598,P=0.009）,二阶运动知觉功能与CAMCOG-C总分（r=0.534,P=0.022）以及执行（r=0.566,P=0.014）、思维（r=0.488,P=0.040）和知觉（r=0.512,P=0.030）均有显著的正相关。年龄与一阶运动知觉功能,一阶运动知觉功能与MMSE、CAMCOG-C及其亚分之间均无显著相关性。我们的研究提示:痴呆早期伴随着视空间定向障碍可出现复杂视觉功能的损害,这种视觉功能损害与MCI认知功能损害有着显著相关性。进一步研究需要扩大样本量随访观察,探讨MCI视觉功能检查结果是否可作为一个生物学指标为痴呆早期诊断和干预提供帮助。

论文目录

• 英文缩略词表
• 中文摘要
• Abstract
• 第一部分 轻度认知功能损害患者的认知功能损伤、脑血流速度变化、载脂蛋白E e4等位基因的相关研究
• 前言
• 对象与方法
• 结果
• 讨论
• 小结
• 参考文献
• 第二部分 神经系统变性疾病导致认知功能损害或痴呆（AD/MCI）伴脑白质疏松与无症状性脑白质疏松的对比分析
• 前言
• 对象与方法
• 结果
• 讨论
• 小结
• 参考文献
• 第三部分 轻度认知功能损害患者视觉功能损害的初步研究
• 前言
• 对象与方法
• 结果
• 讨论
• 小结
• 参考文献
• 第四部分 结论与展望
• 结论
• 展望
• 附录
• 个人简历
• 读博期间研究成果
• 致谢
• 综述
• 参考文献