论文摘要
目的:合成叶酸偶联牛血清白蛋白(F-BSA);制备载药叶酸偶联牛血清白蛋白纳米粒(F-BSANP),并对其包封率及其靶向性进行评价。方法:1、叶酸在缩合剂的作用下与牛血清白蛋白偶联。以叶酸与白蛋白的偶联率为评价指标,运用正交实验设计优化叶酸偶联牛血清白蛋白的合成条件。2、用去溶剂法制备纳米粒。同样也采用正交实验设计方法设计纳米粒的制备实验,以包封率为评价指标筛选最佳的制备工艺。3、选择A549肺癌细胞作为靶细胞,而人骨髓间充质干细胞(MSC)作为正常的对照细胞。整个实验分为五组:生理盐水组、砒霜组、载药F-BSANP三个剂量组、叶酸阻断组、载药白蛋白纳米粒(BSANP)组。采用MTT法进行细胞毒性实验。4、采用直接注射法建立小鼠肝癌模型。而后取肝癌小鼠分为三组:游离钙黄绿素组、包裹钙黄绿素的BSANP组和包裹钙黄绿素的F-BSANP组,进行体内分布实验。5、取肝癌小鼠随机分成四组:生理盐水组、包裹砒霜的BSANP组、包裹砒霜的F-BSANP组、羟基脲组。尾静脉给药,进行药效实验。以生存时间为评价指标。结果:1、运用最优合成条件合成了偶联率为30.31μg/mg的叶酸偶联牛血清白蛋白;而在最佳条件下制备的纳米粒包封率为10.3%。细胞毒性实验显示:当砒霜浓度为1μg/ml时,F-BSANP对靶细胞的抑制率为72%,而对正常细胞仅为13%;BSANP对靶细胞的抑制率为14%,对正常细胞为10%。2、不同载体包裹的药物在体内的蓄积不同。F-BSANP组肝浓度峰值明显高于BSANP组,二者峰值也明显高于游离钙黄绿素组。动物模型药效实验显示生理盐水组小鼠生存期为5.10±2.08,而BSANP组为7.50±3.84;F-BSANP组为12.30±5.17;羟基脲组为8.90±3.38。结论:采用温和条件下合成的F-BSA制成的载药纳米粒,对靶细胞具有特异性杀伤作用;另外,载药F-BSANP能显著延长肿瘤小鼠的生存期。叶酸偶联白蛋白纳米粒具有主动靶向性并且该主动靶向性是通过叶酸介导的。
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