论文摘要
研究目的：阿苯达唑（Albendazole,ABZ）为苯并咪唑类抗肠虫药,具有广谱、高效、低毒的特点,临床常用于蛔虫、蛲虫、绦虫、鞭虫、钩虫、粪圆线虫等的治疗,在体内代谢为阿苯达唑亚砜（albendazole sulfoxide,ABZSO）后发挥作用,进一步代谢为阿苯达唑砜后灭活。是WHO推荐的治疗包虫病的首选药物。阿苯达唑经动物体内肝微粒体酶的催化氧化,生成阿苯达唑亚砜,在体内发挥驱虫活性,该化合物具有1个手性中心,两种对映异构体,即阿苯达唑亚砜左旋体（（-）-ABZSO）和右旋体（（+）-ABZSO）,硫原子为手性原子,研究表明两种异构体的杀虫活性不同。本论文基于上述药物在包虫病防治过程中独特的地位及我国中西部地区人畜高发的现状和包虫病治疗中需要长期大剂量用药的特点,进行了“氟康唑、红霉素和他巴唑对阿苯达唑、阿苯达唑亚砜及其对映体在大鼠体内药代动力学规律的影响”的研究,旨在了解上述药物同ABZ及ABZSO联合应用后,大鼠体内ABZSO药动学规律的变化,了解其对疗效及安全性存在的潜在影响。ABZ体内参与代谢的酶不同（主要为细胞色素P450酶的同工酶CYP3A4）,生成的（+）-ABZSO和（-）-ABZSO的量并不相等,且存在明显的种属差异。以氟康唑（主要是CYP3A4、 CYP2C9、FMO酶的抑制剂）、红霉素（主要是CYP3A4的抑制剂和底物）及他巴唑（根据用量分别降低CYP2C9、CYP2B6、CYP3A4及CYP1A2酶的活性）为诊断药物,同ABZ、ABZSO、（+）-ABZSO和（一）-ABZSO在大鼠体内的联合使用,通过药动学规律的变化,进一步阐明上述药物在体内的代谢机制,了解合并用药对两种对映体生成的量的影响。同时通过手性单体药动学及代谢规律的研究,为ABZSO手性药物的研究提供理论支持。研究方法：ABZSO手性单体的拆分、制备及分析。本论文采用手性多聚物（直链淀粉衍生物）涂层硅胶为手性柱填料,柱温35℃,以正己烷/异丙醇/二乙胺=80/20/0.1（v/v/v）为流动相,流速为1 ml的HPLC色谱条件对ABZSO消旋体进行手性拆分、制备及手性分析。最终通过测定产物的比旋光度[a]、质谱解析,经文献比较,确定两种对映异构体的绝对构型。药动学研究。本论文以SD大鼠为实验对象,经适应性饲养后将其分为14组,分组见下表：按实验设计,实验前3日,上述各组分别连续口服给予红霉素、氟康唑或他巴唑,服药剂量通过人用剂量进行折算,空白对照组不服药。实验当天,大鼠经口服ABZ.ABZSO或其手性对映体及干预药物后,按设计的采血时间眼眶静脉丛采血,肝素抗凝,离心分离血浆,采用高效液相色谱法测定总ABZSO的血药浓度及两种手性对映体各自的血浆药物浓度,DAS软件计算主要药动学参数,并对各组间药时曲线及药动学参数的变化进行统计分析。结果：ABZSO消旋体经上述色谱条件手性拆分,两种对应异构体的保留时分别为15.619 min和24.383 min。用拆分得到的两种异构体做质谱图,两种化合物的分子离子峰质荷比均为281,与ABZSO分子量相符,质荷比主要是238和206的为ABZSO脱丙基和脱甲氧甲酰氨基的碎片离子峰,符合ABZSO分子质谱的裂解规律。经旋光度测定,保留时间为15.619 min的化合物旋光度值为+108。,因此,其为（+）-ABZSO,保留时间24.383 min的化合物旋光度值为-105°,因此,其为（-）-ABZSO。SD大鼠按组别服用／ABZ、ABZSO、（-）-ABZSO和（+）-ABZSO及干预药物氟康唑、红霉素和他巴唑后,采集血浆,经血药浓度分析,绘制各自的血药浓度时间曲线,DAS软件统计分析,得相应的主要药动学参数如下：表5ABZ、ABZSO：肖旋体、（+）-ABZSO、（-）-ABZSO和他巴唑联合用药后主要药动学参数结论：大鼠单次口服ABZ14 mg/kg,ABZSO消旋体10 mg/kg及（-）-ABZSO和（+）-ABZSO 5 mg/kg,结果显示：ABZSO消旋体及单体的AUC及相对生物利用度远远大于ABZ的AUC及生物利用度,ABZ体内代谢生成的（-）-ABZSO和（+）-ABZSO其AUC基本相同,比值为1.06。口服ABZSO消旋体后,左旋体AUC值远远大于右旋体,其差异有显著的统计学意义；（-）-ABZSO、（+）-ABZSO单独口服的AUC大于值均大于消旋体组的（-）-ABZSO、（+）-ABZSO的AUC,且（-）-ABZSO的生物利用度更高。上述结论提示：同ABZ相比,ABZSO用于相关疾病的治疗具有明显的优势,ABZSO手性单体药物的研发有显著的科学及临床意义。红霉素能够显著提高口服ABZ后体内ABZSO的相对生物利用度,且能使体内（+）-ABZSO的AUC值提高1倍,（-）-ABZSO提高0.5倍。相反,红霉素却使却能使ABZSO消旋体口服后的生物利用度明显降低,（-）-ABZSO、（+）-ABZSO的降低程度基本相同,AUC值约为单独口服时的3/4。提示在包虫病和囊虫病的治疗过程中,要注意上述药物和红霉素的联合用问题。红霉素主要抑制CYP3A系列酶,使（-）-ABZSO的生成相对降低,而FMO主要催化ABZ氧化生成（+）-ABZSO,使其含量相对提高,其作用机制有待进一步研究。氟康唑和他巴唑对ABZ口服后体内ABZSO的AUC值无明显的影响。却能使ABZSO消旋体口服后的生物利用度大幅提高,AUC比分别为1.57和1.69。其中（+）-ABZSO的AUC比值为1.72和1.87,（-）-ABZSO的AUC比值为1.46和1.61。显示（+）-ABZSO的提高比例较大。（-）-ABZSO或（+）-ABZSO单次口服,（-）-ABZSO血药浓度无明显变化,（+）-ABZSO药物浓度略有提高。本次实验说明,红霉素、氟康唑和他巴唑对ABZ.ABZSO及其对映异构体在大鼠体内的药代动力学都有不同程度的影响,与其他药物相比红霉素对ABZ的影响较大（P<0.05）。氟康唑和他巴唑对ABZSO的影响明显（P<0.05）,红霉素的影响较小。氟康唑和他巴唑对（+）-ABZSO的影响较小,他巴唑比氟康唑对（-）-ABZSO的影响较大。
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