论文摘要
目的:研究纳米雄黄的制备方法,优化工艺参数,得到所需粒径纳米雄黄颗粒;研究纳米雄黄中砷在家兔体内的药代动力学行为,并比较纳米雄黄与传统雄黄中砷在家兔体内的药动学差异,为新药的开发提供实验依据。方法:（1）运用机械法制备纳米雄黄,通过调整球料比、球磨介质、转速、球磨时间等工艺参数,优化制备工艺,纳滤与微滤结合分离各种尺寸的纳米粒子,采用激光粒度分布、扫描电镜、透射电镜确定粒子尺寸,最终制得小于200nm的雄黄颗粒（2）将10只健康家兔,随机分为两组,抽空白血2ml,然后两组分别单次口服传统雄黄粉末和纳米级雄黄粉体50mg,于服药后不同时间点抽取静脉血2ml,血样经处理后,用ICP-MS测得体内As元素浓度,血药浓度-时间数据用3P97软件处理,拟合其药动学模型,并计算主要药动学参数。（3）统计方法SPSS13.0统计软件进行数据统计分析。所有计量资料以均数±标准差（x±s）表示;传统雄黄与纳米级雄黄不同时间的血药浓度测定结果采用重复测量方差分析;传统雄黄与纳米级雄黄两组动学参数比较采用两独立样本的t检验。P＜0.05认为差异有统计学意义结果:（1）采用湿法球磨,当雄黄颗粒与水质量比为1:2,并加入可形成胶束浓度的十二烷基磺酸钠作为活性剂,球磨机转速为600 r/min,球磨8 h时可得到200nm颗粒尺寸的雄黄粉末达85%以上,这些200nm直径的粉末是由更细小颗粒组成,即精细结构为20纳米以下的细小晶粒和其周围的非晶体（2）本研究得到的血药浓度-时间数据经3P97拟合后,通过F检验和AIC值选择房室数。两组家兔的数据F检验后P＜0.05,所以选择AIC较小的房室数,均为一级吸收一室模型。传统雄黄组和纳米雄黄组T（max）分别为4.806±0.401h、4.066±0.174h,C（max）分别为0.060±0.000 mg/L、0.216±0.005 mg/L,AUC分别为1.168±0.084（mg/L）h、9.822±0.394（mg/L）h,纳米雄黄组与传统雄黄组A之比为2.5:1;Ka之比为2:1,T1/2Ka之比为5:1;Ke之比为1:3,T1/2Ke之比为2.7:1;CL/F（s）之比为1:8.5;V/F（c）之比为1:2.8。结论:（1）通过调整球料比、球磨介质、转速、球磨时间等工艺参数,可以制得粒径小于200nm的纳米级雄黄颗粒（2）传统雄黄组与纳米雄黄组中砷在家兔体内的药动学行为均符合开放性血管外给药一室模型一级速率过程（3）纳米雄黄组在达峰时间、峰浓度、AUC等方面明显优于传统雄黄组,其中纳米雄黄组的AUC相当于传统雄黄组的9倍,差异比较显著（4）纳米雄黄组与传统雄黄组相比,砷吸收快,消除慢,药物在体内维持时间长,说明雄黄经过纳米化后,其药代动力学发生显著变化,吸收相增大而消除相减小,为雄黄纳米化研究提供了有力依据。