维生素C棕榈酸酯泡囊和固体脂质纳米粒作为维A酸经皮给药载体研究

论文摘要

目的:以维生素C棕榈酸酯泡囊和固体脂质纳米粒作为维A酸经皮给药载体,对其处方组成、制备工艺、包封率、稳定性、释放度、体外皮肤渗透性和皮肤贮留进行研究。期望通过这两种新型微粒给药系统用于皮肤局部给药,提高维A酸的稳定性,同时使更多的药物贮留在皮肤内,以增加局部药物浓度减少系统吸收。方法:（1）维A酸维生素C棕榈酸酯泡囊和固体脂质纳米粒的制备。采用溶剂注入法制备维A酸维生素C棕榈酸酯泡囊,并进行了处方优化,采用透析法测定包封率。采用纳米乳法制备维A酸固体脂质纳米粒,通过相图研究确定处方组成,采用葡聚糖G50微型凝胶测定包封率。（2）维A酸维生素C棕榈酸酯泡囊和固体脂质纳米粒的稳定性研究。稳定性研究中考查了维A酸维生素C棕榈酸酯泡囊和固体脂质纳米粒在光照（4500±500 lx）下药物降解的情况;以药物含量和包封率为指标,考查了泡囊在4℃和25℃,相对湿度75%,贮存6个月的稳定性;以药物含量、粒径、电位和包封率为指标考查了固体脂质纳米粒在4℃、25℃和40℃,相对湿度75%,贮存3个月的稳定性。（3）维A酸维生素C棕榈酸酯泡囊和固体脂质纳米粒的体外释放度、皮肤渗透性和皮肤贮留的研究。用Franz扩散池测定维A酸从载体中的释放速度。扩散池与供给池之间为纤维素膜（截留分子量8000～14000）,扩散池面积为2.92cm2。在第2、4、6、8、12、24h定时取样0.5ml,并补充等量新鲜介质,样品处理后用HPLC测定。体外经皮渗透试验同释放度,用小鼠、大鼠或家兔背部皮肤替代半透膜。皮肤贮留则在体外经皮渗透试验完结后,取下皮肤,剪碎匀浆,用50%异丙醇-生理盐水提取,提取液处理后用HPLC测定药物浓度。结果:（1）维A酸维生素C棕榈酸酯泡囊优化处方及工艺。取0.1g L-半胱氨酸盐酸盐和0.05g EDTANa2溶于100ml PBS （pH 5.5）中,作为Ⅰ相;再取0.1g维A酸、2.1g维生素C棕榈酸酯、1.9g胆固醇和0.02g 2,6-二叔丁基对甲基苯酚加25ml乙醇-乙醚（3:2）完全溶解,作为Ⅱ相;1000r·min-1搅拌下将Ⅱ相慢慢滴至60℃的Ⅰ相中;滴毕后,继续60℃保温搅拌30min,去除有机溶剂,然后停止加热,继续搅拌30min。控制最终体积为100ml,即得。采用透析法测定其包封率>90%。4℃贮存6个月含量无明显变化,包封率略有下降;25℃贮存6个月含量和包封率有一定程度下降。（2）维A酸固体脂质纳米粒优化处方及工艺。取0.5g单硬脂酸甘油酯、0.2g司盘60、4g吐温80、5g聚乙二醇400、0.04g维生素C棕榈酸酯、1g泊洛沙姆F-127、0.04g 2,6-二叔丁基对甲基酚,置70℃水浴加热使其熔化。在70℃,200r·min-1搅拌条件下加入0.025g维A酸,继续搅拌10min使维A酸完全溶解,得澄清透明黄色溶液。然后加入15ml,70℃的水,于200r·min-1搅拌20min,形成稳定均一乳液。然后将乳液倒入以1000r·min-1搅拌的78ml,2℃含0.01g EDTA的水中,搅拌5min后转速调至200r·min-1,搅拌2h,即得。采用葡聚糖G50微型凝胶测定包封率>92%。4℃、25℃和40℃贮存3个月,含量和包封率均无明显变化。（3）释放速度、体外皮肤渗透性及皮肤贮留。释放度表明维A酸维生素C棕榈酸酯泡囊释放速度大于市售乳膏和维A酸固体脂质纳米粒。小鼠体外经皮渗透试验表明泡囊中维A酸累积经皮透过量高于市售乳膏和固体脂质纳米粒,但皮肤贮留量固体脂质纳米粒高于市售乳膏和泡囊。比较泡囊和固体脂质纳米粒在小鼠、大鼠及家兔皮肤的体外皮肤透过性,结果小鼠>大鼠>家兔。比较泡囊和固体脂质纳米粒在小鼠、大鼠及家兔皮肤的贮留量,结果家兔>大鼠>小鼠。结论:采用注入法制备维A酸维生素C棕榈酸酯泡囊和纳米乳法制备维A酸固体脂质纳米粒,方法简单易行,优化处方的制品包封率均大于90%。稳定性方面脂质纳米粒优于泡囊。泡囊体外释放速度快,体外累积经皮透过量大于市售乳膏和固体脂质纳米粒,说明泡囊有增加药物经皮渗透作用。固体脂质纳米粒体外释放速度慢,皮肤贮留量大于市售乳膏和固体脂质纳米粒,说明其有助于增加局部药物浓度。泡囊和固体脂质纳米粒小鼠背部皮肤累积经皮渗透量高于大鼠和家兔,而皮肤贮留量低于大鼠和家兔。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 前言
• 第一部分 维A 酸Aspasomes 的处方研究
• 第一章 维A 酸Aspasomes 的制备、含量及包封率测定
• 1 仪器与试药
• 2 方法与结果
• 2.1 维A 酸Aspasomes 的制备
• 2.2 维A 酸Aspasomes 含量测定及方法学考察
• 2.3 维A 酸Aspasomes 包封率的测定
• 3 讨论
• 第二章 维A 酸Aspasomes 处方优化
• 1 仪器与试药
• 2 方法与结果
• 2.1 维A 酸Aspasomes 处方组成配比研究
• 2.2 抗氧剂和抗氧增效剂的选择
• 2.3 维A 酸Aspasomes 优化处方验证
• 3 讨论
• 第三章 维A 酸Aspasomes 初步稳定性考察
• 1 仪器与试药
• 2 方法与结果
• 2.1 光照试验
• 2.2 高温稳定性（40℃）
• 2.3 室温稳定性（25℃）
• 2.4 低温稳定性（4℃）
• 3 讨论
• 第二部分 维A 酸SLN 的处方研究
• 第四章 维A 酸SLN 的制备、含量及包封率测定
• 1 仪器与试药
• 2 方法与结果
• 2.1 维A 酸SLN 的制备
• 2.2 维A 酸SLN 含量测定及方法学考察
• 2.3 维A 酸SLN 包封率的测定
• 3 讨论
• 第五章 维A 酸SLN 处方优化
• 1 仪器与试药
• 2 方法与结果
• 2.1 维A 酸SLN 处方筛选
• 2.2 抗氧剂和抗氧增效剂的选择
• 2.3 优化处方验证
• 3 讨论
• 第六章 维A 酸SLN 稳定性初步考察
• 1 仪器与试药
• 2 方法与结果
• 2.1 光照试验
• 2.2 高温稳定性（40℃）
• 2.3 室温稳定性（25℃）
• 2.4 低温稳定性（4℃）
• 2.5 不同条件下贮存粒度及电位的变化
• 3 讨论
• 第三部分 体外释放、经皮渗透性和皮肤贮留研究
• 第七章 维A酸Aspasomes和SLN体外释放、经皮渗透性和皮肤贮留研究
• 1 仪器、试药与动物
• 2 方法与结果
• 2.1 分析方法的建立
• 2.2 体外释放度试验
• 2.3 皮肤处理及皮肤内药物的提取
• 2.4 体外经皮渗透试验
• 2.5 皮肤内药物贮留量测定
• 2.6 不同剂型作为维A 酸经皮给药载体的释放和经皮渗透特征
• 2.7 载药Aspasomes 和载药SLN 中维A 酸不同动物背部皮肤渗透特征
• 3 讨论
• 第四部分 综述
• 第八章 微粒给药系统作为药物载体的研究进展
• 1 MDDS 的特点
• 2 MDDS 作为药物载体的研究进展
• 2.1 口服给药
• 2.2 注射给药
• 2.3 经皮给药
• 2.4 眼部给药
• 2.5 鼻腔给药
• 3 展望
• 全文总结
• 参考文献
• 攻读学位期间发表的论文
• 英汉缩略语名词对照
• 致谢