有机硒—糖衍生物的合成及活性研究

论文摘要

氟原子因其电负性大,范德华半径与氢原子接近,导致其在药物化学中越来越广泛的应用。当在化合物结构的适当位置引入含氟基团或氟原子时,化合物的物理化学特性发生重要变化,并且通过电子效应、代谢阻碍效应、亲脂性效应和立体效应等影响其与周围环境(如靶蛋白)的相互作用。肿瘤细胞侵袭性生长中细胞信号转导途径之一由粘着斑激酶(Focal adhesion kinase, FAK)介导。它可以在细胞周期黏附、迁移、调控、生存等多方面通过多种信号通路发挥重要作用。硒自发现以来,越来越多的被应用到药物化学的研究中。已证实含硒化合物能够抑制癌细胞的生长和转移。当含硒化合物被糖修饰后,不仅增加靶向性,提高生物利用度,还能够降低化合物的毒副作用。苯并异硒唑酮糖衍生物对FAK酶抑制活性的研究,其初步构效关系:(1)糖分子存在有利于增强化合物的活性;(2)硒是化合物活性的必须元素;(3)苯并异硒唑酮2位连接苯环等刚性基团,化合物的活性减弱;(4)糖分子的羟基乙酰化对化合物活性的增强有利。基于上述构效关系,设计了两类有机硒糖衍生物,并对其合成路线进行了研究,确定了此类化合物的合成策略,即先将苯环5位由氟或甲氧基取代制备了有取代基的邻硒氯基苯甲酰氯,再与氨基糖化合物进行关环反应,最后合成了一系列的有机硒糖化合物。反应操作简单,收率高。所合成化合物均为新化合物,结构经NMR和MS进行了表征。通过对所合成的化合物的FAK酶抑制活性研究发现,甲氧基取代的化合物的活性比氟取代的高,且增加连接臂并未明显提高其生物活性。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 1 前言
• 1.1 硒对机体健康的影响
• 1.1.1 硒影响机体的免疫功能
• 1.1.2 硒对血脂和血糖影响
• 1.1.3 硒的分子生物学特性及生物化学功能
• 1.1.4 硒的防癌抗癌作用
• 1.1.5 硒的摄入与代谢
• 1.2 有机硒化合物的药用研究进展
• 1.2.1 抗生物氧化作用的有机硒药物
• 1.2.2 抗炎作用的有机硒药物
• 1.2.3 抗癌防癌作用的有机硒药物
• 1.2.4 其他应用研究
• 1.3 氟原子在药物设计开发中的应用
• 1.4 糖分子对药物活性的影响
• 1.4.1 糖的生物学意义
• 1.4.2 糖基化对药物生物活性的影响
• 1.5 抗肿瘤新靶点——黏着斑激酶
• 1.5.1 FAK 的结构
• 1.5.2 FAK 的生物学功能
• 1.5.3 FAK 介导的信号转导机制
• 1.5.4 FAK 与肿瘤
• 2 论文设计
• 2.1 研究目的和意义
• 2.2 计算机辅助药物设计
• 2.3 合成路线设计
• 2.3.1 糖基部分的合成
• 2.3.2 有机硒基团的合成
• 2.3.3 有机硒糖衍生物的合成
• 3 实验部分
• 3.1 实验试剂及仪器
• 3.1.1 原料及试剂规格
• 3.1.2 仪器型号
• 3.1.3 部分试剂的处理
• 3.2 化合物的制备
• 4 结果与讨论
• 4.1 关键中间体5-取代-2，2’-二硒基苯甲酸的合成
• 4.2 有机硒配体通过连接臂以酰胺键的形式与糖相连
• 4.3 2,2’-二硒基苯甲酸通过糖苷键与糖相连的化合物合成
• 4.4 对目标化合物进行结构分析
• 4.4.1 化合物12 的MS 谱图研究
• 4.4.2 化合物12 的1H NMR 谱图研究
• 4.5 化合物的活性研究
• 5 结语与创新点
• 5.1 结语
• 5.2 创新点
• 参考文献
• 附录
• 致谢